吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

吩噻嗪類抗精神病藥物的分析吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第1頁第一節(jié)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第2頁一、基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)

共同點(diǎn)：（1）硫氮雜蒽母核（2）兩個(gè)雜原子多環(huán)共軛體系，UV吸收（3）S易被氧化成砜或亞砜（4）與金屬離子絡(luò)合，生成有色物2位為電負(fù)性較大基團(tuán)10位為堿性側(cè)鏈吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第3頁不一樣點(diǎn)：丙嗪氯丙嗪異丙嗪氟奮乃靜一、結(jié)構(gòu)分析吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第4頁二、主要理化性質(zhì)性狀：白色粉末，其鹽酸鹽易溶于水。還原性：S被氧化生成砜或亞砜。堿性：母核上氮堿性極弱，10位側(cè)鏈烴胺（二甲胺基）或哌嗪基堿性較強(qiáng)。與金屬離子絡(luò)合：利用S與金屬離子絡(luò)合。紫外光譜特征：205nm、254nm、300nm吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第5頁第二節(jié)判別試驗(yàn)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第6頁一、化學(xué)法（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng)

10位含氮取代基有堿性，可與生物堿沉淀劑反應(yīng)。測定生成物熔點(diǎn)，可判別本類藥品及其制劑。如鹽酸氯丙嗪三硝基苯酚重結(jié)晶熔點(diǎn)175~179℃吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第7頁（二）氧化顯色反應(yīng)氧化劑：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2

一、化學(xué)法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第8頁如：鹽酸氯丙嗪+硝酸→紅色，漸變黃色鹽酸異丙嗪+硝酸→紅色↓→加熱變橙黃色鹽酸異丙嗪+硫酸→櫻桃紅色→變深一、化學(xué)法（二）氧化顯色反應(yīng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第9頁紅色（三）與鈀離子配合呈色反應(yīng)一、化學(xué)法不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜干擾，專屬性強(qiáng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第10頁（四）含鹵素取代基反應(yīng)一、化學(xué)法1.焰色反應(yīng)奮乃靜2位氯元素顯綠色吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第11頁2.氟元素一、化學(xué)法（四）含鹵素取代基反應(yīng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第12頁與硝酸銀沉淀反應(yīng)與二氧化錳等氧化劑氧化還原反應(yīng)一、化學(xué)法（五）氯化物判別反應(yīng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第13頁1.特征紫外吸收三個(gè)峰：205、254、300nm附近兩個(gè)谷：220、280nm附近被氧化則有四個(gè)吸收峰可判斷有沒有氧化物二、光譜法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第14頁1.特征紫外吸收三個(gè)峰：205、254、300nm附近兩個(gè)谷：220、280nm附近被氧化則有四個(gè)吸收峰可判斷有沒有氧化物二、光譜法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第15頁1.吩噻嗪2.一氧化產(chǎn)物3.二氧化產(chǎn)物二、光譜法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第16頁二、光譜法2.紅外分光光度法三、色譜法

TLCHPLC吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第17頁第三節(jié)相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第18頁吩噻嗪類藥品相關(guān)物質(zhì)殘留原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥品氧化產(chǎn)物吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第19頁一、鹽酸氯丙嗪及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)（一）合成路線與相關(guān)物質(zhì)

1.合成路線吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第20頁一、鹽酸氯丙嗪及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)（一）合成路線與相關(guān)物質(zhì)2.相關(guān)物質(zhì)中間產(chǎn)物：3-氯二苯胺、2-氯-10H-吩噻嗪烷基化物氧化產(chǎn)物吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第21頁一、鹽酸氯丙嗪及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)（二）相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法1.原料藥相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)HPLC

采取主成份本身對照法2.糖衣片相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)HPLC3.注射液相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)

吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第22頁二、奮乃靜及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)（一）合成路線與相關(guān)物質(zhì)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第23頁二、奮乃靜及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)（二）相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法HPLC

程度：單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積0.5倍（0.5%），各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照溶液主峰面積2倍（2.0%）。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第24頁酸堿滴定法分光光度法：鈀離子比色法紫外分光光度法色譜分析法：HPLC第四節(jié)含量測定吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第25頁一、酸堿滴定法（一）非水溶液滴定法

10位含氮取代有堿性，可采取本法測定本類藥品及其鹽酸鹽原料藥含量。如鹽酸氯丙嗪含量測定吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第26頁一、酸堿滴定法（二）乙醇-水溶液中氫氧化鈉滴定法鹽酸鹽水溶液顯酸性，在乙醇-水溶液中，可采取氫氧化鈉滴定液測定其含量。電位法指示終點(diǎn)第一個(gè)等當(dāng)點(diǎn)：H++Cl-+NaOH→H20+NaCl

第二個(gè)等當(dāng)點(diǎn)：BH++Cl-+NaOH→B

+H20+NaCl吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第27頁1.直接紫外法：如鹽酸異丙嗪片操作：取10片除去糖衣后，精稱，研細(xì)→稱取粉未適量→加水、鹽酸溶解→過濾，取濾液于249nm處測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第28頁已知：鹽酸異丙嗪=910,即可計(jì)算優(yōu)點(diǎn)：不需標(biāo)準(zhǔn)品缺點(diǎn)：儀器精度要求高測定中注意：避光、預(yù)防氧化。二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第29頁2.提取后紫外法（如鹽酸氯丙嗪注射液）本品→置分液漏斗中，氨水堿化，乙醚提取→乙醚提取液→鹽酸（0.1mol/L）萃取→稀釋成0.005%→254±1nm處測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第30頁已知：鹽酸氯丙嗪=915討論：本品含有抗氧劑維生素C

不經(jīng)提取能夠選擇299nm波長測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第31頁3.提取后雙波長測定法如鹽酸氯丙嗪注射液（USP）本品→置分液漏斗中，氨水堿化，用乙醚提取→乙醚提取液→用鹽酸（0.1mol/L）萃取并稀釋至一定刻度對照溶液：取鹽酸氯丙嗪對照品用鹽酸（0.1mol/L）配成8μg/ml

測定：254nm、277nm處測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第32頁（1）原理在待測組分（a）最大吸收波長（測定波長，1）處測定待測組分和干擾組分（b）吸收度總和；另選一適當(dāng)波長（參比波長，2）測定吸收度，并使干擾組分在測定波長和參比波優(yōu)點(diǎn)吸收度相等，即，而待測組分在這兩個(gè)波優(yōu)點(diǎn)吸收度差值足夠大。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第33頁（2）定量依據(jù)

樣品在二波長下吸收度差值（A）：吸收度差值（A）僅與待測組分濃度相關(guān)，而與干擾組分無關(guān)，干擾組分干擾被消除。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第34頁（3）必要條件①干擾組分在兩個(gè)波優(yōu)點(diǎn)吸收度相等②待測組分在兩個(gè)波優(yōu)點(diǎn)吸收度相差足夠大吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第35頁

氯丙嗪：入max254nm、277nm無吸收氧化產(chǎn)物：入254nm、277nm都有吸收且氧化產(chǎn)物：A254（氧）=A277（氧）二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第36頁4.二階導(dǎo)數(shù)分光光度法鹽酸氯丙嗪注射液抗氧劑維生素C二階導(dǎo)數(shù)光譜近似為靠近基線一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪測定所以鹽酸氯丙嗪可從其二階導(dǎo)數(shù)光譜量取峰266nm～谷254nm距離，標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第37頁紅色λmax500nm左右

5.鈀離子比色法吩噻嗪類藥品與金屬離子（如Pd2+）在適當(dāng)pH下形成有色絡(luò)合物，比色測定吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第38頁討論：（1）鈀離子試劑：

PdCl2和十二烷基硫酸酯鈀鹽。

PdCl2形成絡(luò)合物水中溶解度小，十二烷基硫酸酯鈀鹽絡(luò)合物溶解大，吸收強(qiáng)度大（約2倍）。（2）本法優(yōu)點(diǎn)：氧化產(chǎn)物不干擾。5.鈀離子比色法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第39頁三、HPLC法1.反相高效液相色譜法（1）特點(diǎn)

80~90%反相色譜分離，最常見ODS

僅25~50%硅醇基硅烷化分離極性尤其是堿性藥品，裸露硅醇基和堿性藥品吸附或離子交換，色譜峰拖尾，tR過長或死吸附。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第40頁三、HPLC法（2）三種主要方法

a、加掃尾劑法以O(shè)DS為固定相流動(dòng)相中加入掃尾劑抑制或掩蔽游離硅醇基活性最常見是三乙胺（TEA）吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第41頁三、HPLC法b、硅膠作固定相法普通硅膠柱上堿性成份與硅醇基相互作用流動(dòng)相：高濃度極性有機(jī)溶劑堿性水相緩沖液分離堿性藥品吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第42頁三、HPLC法c、金剛烷基硅烷化硅膠