電子科大細(xì)胞生物學(xué)第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

目前一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)本章教學(xué)內(nèi)容細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞的信號(hào)分子與受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要途徑細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征目前三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞，使另一細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。1、細(xì)胞通訊（cellcommunication）（1）細(xì)胞通訊概念細(xì)胞間的通訊對(duì)于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長、分裂、分化和凋亡是必須的。第一節(jié)概述目前四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊內(nèi)分泌（endocrine）

旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）

化學(xué)突觸（chemicalsynapse）

接觸性依賴的通訊細(xì)胞間直接接觸，信號(hào)分子與受體都是細(xì)胞的跨膜蛋白。

間隙連接實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)（2）細(xì)胞通訊方式目前五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。2、細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）1）概念：細(xì)胞通過其表面的受體與胞外信號(hào)物質(zhì)分子（配體）選擇性地相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。2）信號(hào)通路（signalingpathway）目前七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

親脂性信號(hào)分子：可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中的受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合體，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。主要代表甾類激素和甲狀腺素。

親水性信號(hào)分子：不能穿過細(xì)胞膜的脂雙層分子，只能通過與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性，引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。包括神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激素。

氣體性信號(hào)分子：NO第二節(jié)細(xì)胞的信號(hào)分子與受體1、信號(hào)分子（signalmolecule）目前九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子，當(dāng)與配體結(jié)合后，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理信號(hào)，以啟動(dòng)一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。2、受體（receptor）1）概念：

受體多為糖蛋白。一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域：①與配體結(jié)合的區(qū)域：具有結(jié)合特異性②產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域：產(chǎn)生特異效應(yīng)目前十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)離子通道偶聯(lián)受體（ion-channel-linkedreceptor,ICLR）

G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-linkedreceptor,GPLR）

酶偶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptor,ELR）2）類型：為胞外親水性信號(hào)分子所激活。細(xì)胞表面受體分屬三大家族：①細(xì)胞內(nèi)受體:②細(xì)胞表面受體:為胞外親脂性信號(hào)分子所激活。目前十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

①介導(dǎo)物質(zhì)跨膜運(yùn)輸(如：受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用)

②參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特異識(shí)別和結(jié)合配體，將配體信號(hào)準(zhǔn)確無誤放大并傳遞到胞內(nèi)，啟動(dòng)胞內(nèi)一系列生化反應(yīng)，最后使細(xì)胞產(chǎn)生特定生理反應(yīng)。受體的激活（activation）→級(jí)聯(lián)反應(yīng)。受體失敏（desensitization）→關(guān)閉反應(yīng)。減量調(diào)節(jié)（down-regulation）→降低反應(yīng)。①特異性②高度親和力③飽和性3）受體的功能：4）受體的特性：目前十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)例如，同為乙酰膽堿，作用于骨骼肌細(xì)胞引起收縮；作用于心肌細(xì)胞降低收縮頻率；作用于唾腺細(xì)胞則引起分泌。

受體與信號(hào)分子空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性是兩者特異結(jié)合的主要因素，但并不意味著受體與配體之間是簡單的一對(duì)一的關(guān)系。表現(xiàn)在：①不同細(xì)胞，對(duì)同一種化學(xué)信號(hào)分子可能具有不同受體。目前十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)②不同細(xì)胞可能具有相同的受體，當(dāng)與同一種信號(hào)分子結(jié)合時(shí)，不同細(xì)胞對(duì)同一信號(hào)可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)?；蛲患?xì)胞上不同的受體應(yīng)答于不同的胞外信號(hào)可能產(chǎn)生相同的效應(yīng)。例如：肝細(xì)胞腎上腺素受體和胰高血糖素受體在結(jié)合各自配體被激活后，都能促進(jìn)糖原降解而使血糖升高。目前十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)③一種細(xì)胞具有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不同的胞外信號(hào)，從而啟動(dòng)細(xì)胞不同生物學(xué)效應(yīng)，如存活、分裂、分化或死亡。目前十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

細(xì)胞外信號(hào)分子稱為第一信使（firstmessenger）

。目前公認(rèn)的第二信使有：cAMP、cGMP、IP3、DG等，Ca2+曾被當(dāng)作第二信使，現(xiàn)一般認(rèn)為是磷脂酰肌醇信號(hào)通路的第三信使。第一信使與受體作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使（secondmessenger）。3、第二信使與分子開關(guān)目前十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)Sutherland及其合作者在70年代初提出激素作用的第二信使學(xué)說（secondmessengertheory）：

胞外化學(xué)物質(zhì)（第一信使）不能進(jìn)入細(xì)胞，它作用于細(xì)胞表面受體，而導(dǎo)致產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應(yīng)，最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng)，第二信使的降解使其信號(hào)作用終止。

第二信使學(xué)說目前十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)cAMP目前二十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)②另一類主要開關(guān)蛋白由GTP結(jié)合蛋白組成，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞中，起著開啟和關(guān)閉胞內(nèi)信號(hào)傳遞作用的一些蛋白質(zhì)分子。開關(guān)分子可分為兩類：①一類為其活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉的開關(guān)蛋白。許多由可逆磷酸化控制的開關(guān)蛋白是蛋白激酶本身，在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)成信號(hào)傳遞的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。目前二十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前二十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)1、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要途徑2、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（1）甾類激素分子信號(hào)通路（重點(diǎn)）（2）一氧化氮信號(hào)通路（重點(diǎn)）（1）離子通道偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞（2）G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞（重點(diǎn)）（3）酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞（重點(diǎn)）3、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前二十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)受體超家族。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體（如皮質(zhì)醇）與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合體上解離，受體通過暴露它的DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。這類受體一般有、都有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：①C端激素結(jié)合位點(diǎn)；②位于中部富含Cys、具鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)；③位于N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。（1）細(xì)胞內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)特征1、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞目前二十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前二十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

兩步反應(yīng)階段：

初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速；

次級(jí)反應(yīng)：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用。1）甾類激素介導(dǎo)的信號(hào)通路（2）細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前二十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)2）一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路目前二十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前二十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

胞外親水性化學(xué)信號(hào)分子（包括神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白激素、生長因子等）一般不能進(jìn)入細(xì)胞，而是通過與細(xì)胞表面特異受體結(jié)合，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)繼而對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)。離子通道偶聯(lián)受體（ICLR）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

G-蛋白偶聯(lián)受體（GPLR）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體（ELR）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞表面受體分屬三大家族：2、細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前二十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)GPLR：種類繁多，真核細(xì)胞普遍表達(dá)（7次跨膜）信號(hào)分子包括：感覺信號(hào)（光、嗅、聲等；激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）GPLR的效應(yīng)器：AC、PLC、PLA2、GRK（GPLR激酶）、PDE、PI3K、離子通道等三種類型的細(xì)胞表面受體目前三十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前三十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)離子通道偶聯(lián)受體特點(diǎn)：（1）離子通道偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為受體-離子通道復(fù)合體。本身既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。一般為4-6次跨膜蛋白。主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞。有選擇性：對(duì)配體有特異性選擇，激活的通道對(duì)運(yùn)輸?shù)碾x子也有選擇性。目前三十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合并開啟突觸后細(xì)胞膜上的遞質(zhì)門離子通道，結(jié)果導(dǎo)致突觸后細(xì)胞膜離子流改變，從而將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)。目前三十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)α1α2βγδ五種亞基組成。α1

組成離子通道，α17次跨膜區(qū)域，4個(gè)重復(fù)單位。目前三十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)G-蛋白與G-蛋白偶聯(lián)受體

信號(hào)通路：

●

cAMP信號(hào)通路

●磷脂酰肌醇信號(hào)通路（2）G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前三十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前三十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)未作特殊說明時(shí)，常指與膜受體偶聯(lián)的異三聚體G蛋白。

①G-蛋白1）G-蛋白與G-蛋白偶聯(lián)受體如：Ras、Rho、SEC4、YRT1、微管蛋白β亞基等。凡能與GTP結(jié)合的蛋白質(zhì)均可稱為G-蛋白。大G蛋白（即：異三聚體G蛋白）小G蛋白！目前三十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)動(dòng)物受到驚嚇腎上腺素ACcAMP血糖ATP逃身、反抗等異三聚體G蛋白從一個(gè)實(shí)例談起：目前三十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

20世紀(jì)80年代初，M.Rodbell等發(fā)現(xiàn)，破損細(xì)胞中，外源GTP對(duì)于激素激活或抑制的AC是必需的，跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要GTP存在。

此后，等人發(fā)現(xiàn)，G蛋白缺失的突變細(xì)胞系盡管具有正常水平的受體和AC，但腎上腺素仍不能使AC激活。如果將這種不能偶聯(lián)的細(xì)胞的質(zhì)膜制劑與用去垢劑從正常細(xì)胞中制備的G蛋白混合在一起，則可以重組需GTP的對(duì)激素敏感的AC體系；以后用純化的腎上腺素受體、激活型G蛋白（Gs）和AC可以在人工磷脂囊泡上重組有活性的腎上腺素激活的AC系統(tǒng)。a)G蛋白的發(fā)現(xiàn)知識(shí)外延目前三十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

1994年，和M.Rodbell獲醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。知識(shí)延伸目前四十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)由α、β、γ三種亞基組成，天然電泳時(shí)，β與γ亞基緊密聯(lián)系在一起，以共價(jià)鍵結(jié)合。α亞基分子量：39-48kD。各種G蛋白亞基中，α亞基差別最大，常作G蛋白分類依據(jù)。β亞基：分子量36kD左右。γ亞基：分子量7-8kD之間。分子量約為100kD。b)G蛋白分子結(jié)構(gòu)目前四十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前四十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

α亞基的共同點(diǎn)是：①具有一個(gè)GTP結(jié)合位點(diǎn)。②具GTP酶活性，GTP→GDP+Pi③在某些G蛋白的α亞基上有些特殊氨基酸殘基（Arg或Cys）可被特定的細(xì)胞毒素所修飾，從而調(diào)節(jié)生理功能。β亞基：分子量36kD左右。γ亞基：分子量7-8kD之間。異三聚體G蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，不跨膜。！目前四十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)通過分子克隆，現(xiàn)已分離鑒定出21種不同的α亞基，4種β亞基，7種γ亞基。Gs:能激活A(yù)C與Ca2+通道，抑制Na+通道。Gi:抑制AC活性。Gt、G0、GgGQ:與磷脂代謝有關(guān)，其活性不受細(xì)胞毒素修飾。G12:活化磷脂酶C。c)G蛋白種類Stimulate刺激，激活I(lǐng)nhibit抑制目前四十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)①G蛋白α

亞基與GDP結(jié)合時(shí)，G蛋白處于關(guān)閉狀態(tài)抑制信號(hào)傳遞②

G蛋白α亞基與GTP結(jié)合時(shí)，G蛋白處于開啟狀態(tài)傳遞信號(hào)。G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起分子開關(guān)作用d)G蛋白功能目前四十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)②G-蛋白偶聯(lián)受體目前四十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)A.

G-蛋白偶聯(lián)受體的發(fā)現(xiàn)知識(shí)延伸1968年，萊夫科維茨（美國）分離提取細(xì)胞膜β-腎上腺素受體，對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了研究。20世紀(jì)80年代，科比爾卡（美國）分離獲得β-腎上腺受體基因?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大約有一半的藥物需要通過G-蛋白偶聯(lián)受體而才能實(shí)現(xiàn)其藥效。

2012年10月10日，羅伯特.萊夫科維茨和布賴恩.科比爾卡獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。目前四十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

存在于細(xì)胞膜上、介導(dǎo)信號(hào)傳遞時(shí)通過與細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的G蛋白偶聯(lián)后在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)傳遞到胞內(nèi)并影響細(xì)胞行為的一種跨膜蛋白。B.

G-蛋白偶聯(lián)受體的概念目前四十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

單條多肽，7次跨膜，N端在胞外，C端在胞內(nèi)。含7個(gè)疏水殘基肽段，每段22-24個(gè)氨基酸殘基，形成7次跨膜螺旋，其中5和6之間的胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)及C端肽段對(duì)與G蛋白的相互作用至關(guān)重要。介導(dǎo)的胞外信號(hào)分子種類眾多，包括多種蛋白質(zhì)或肽類激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸、脂肪酸衍生物、光量子等。C.

結(jié)構(gòu)目前四十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)所有真核生物從單細(xì)胞酵母到多細(xì)胞哺乳類，G蛋白偶聯(lián)受體都具有相似的7次跨膜結(jié)構(gòu)。甚至在細(xì)菌中雖然沒有G蛋白，但也具有結(jié)構(gòu)相似的膜蛋白—視紫紅質(zhì)（一種光驅(qū)動(dòng)的質(zhì)子泵）。目前五十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)它是一個(gè)跨膜7次的膜蛋白，其中兩個(gè)極性的氨基酸側(cè)鏈（球狀體）可能與質(zhì)子的轉(zhuǎn)移有關(guān)細(xì)菌紫膜質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)目前五十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)2）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路A）以cAMP為第二信使的信號(hào)通路a.

cAMP通路在質(zhì)膜上的組分目前五十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)①激活型激素受體（Rs）②抑制型激素受體（Ri）

③與GDP結(jié)合的活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）④與GDP結(jié)合的抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）⑤催化成分——腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP通路在質(zhì)膜上的5種成分：Stimulate激活I(lǐng)nhibit抑制目前五十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)Rs和Ri

Rs為與Gs相互作用的激活型激素受體。Ri為與Gi相互作用的抑制型激素受體。兩者具有相似的7次跨膜結(jié)構(gòu)，但其相應(yīng)的胞外信號(hào)不同。二者的胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別胞外信號(hào)分子并與之結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白偶聯(lián)。目前五十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)Gs和Gi

Gs和Gi均為異三聚體G蛋白，其β、γ亞基相同，其α亞基不同。Gs和Gi在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起分子開關(guān)作用。

Gs偶聯(lián)Rs和AC；Gi偶聯(lián)Ri和AC。目前五十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)腺苷酸環(huán)化酶（AC）為結(jié)合在質(zhì)膜上的糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量1.5105，跨膜12次，在Mg2+或Mn2+

存在下能催化ATP生成cAMP。

正常情況下，cAMP濃度≤10-6mol/L。激素激活A(yù)C后，cAMP急劇↑，產(chǎn)生快速應(yīng)答。細(xì)胞內(nèi)還有另一種酶，即環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（PDE），可降解cAMP生成5’-AMP，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降。目前五十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5'-AMP目前五十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

Gs蛋白的調(diào)節(jié)作用

Gs偶聯(lián)受體激活A(yù)C模型b.G蛋白在cAMP信號(hào)通路中的調(diào)節(jié)作用

Gi蛋白的調(diào)節(jié)作用

Gi偶聯(lián)受體抑制AC模型目前五十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)Gs蛋白的調(diào)節(jié)作用（Gs偶聯(lián)受體激活A(yù)C模型）

細(xì)胞未受激素刺激時(shí)，Gs處于非活化態(tài)時(shí)，Gs為異三聚體，α亞基與GDP結(jié)合，此時(shí)AC無活性；當(dāng)激素配體與Rs受體結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變，暴露出與Gs結(jié)合的位點(diǎn)，膜的流動(dòng)性使激素-受體復(fù)合物與Gs結(jié)合，Gs的α亞基構(gòu)象改變，從而排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，使三聚體Gs解離出α亞基和βγ亞基復(fù)合物，并暴露出α亞基與AC的結(jié)合位點(diǎn)；結(jié)合ATP的α亞基與AC結(jié)合，使AC活化，并將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。目前五十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)活化的βγ亞基復(fù)合物也可直接激活胞內(nèi)分子，具有傳遞信號(hào)功能。此外，βγ亞基復(fù)合物也能與膜上的效應(yīng)酶結(jié)合，對(duì)結(jié)合GTP的α亞基起協(xié)同或拮抗作用。隨著GTP的水解使α亞基恢復(fù)原來的構(gòu)象并導(dǎo)致AC解離，終止AC的活化作用。α亞基與βγ亞基重新結(jié)合，使細(xì)胞回復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)。目前六十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)Gi對(duì)AC的抑制作用可通過兩個(gè)途徑：當(dāng)Gi與GTP結(jié)合，Gi的α亞基與βγ亞基解離后，一是通過α亞基與AC結(jié)合，直接抑制AC酶的活性；二是通過βγ亞基復(fù)合物與游離的Gsα亞基結(jié)合，阻斷Gsα亞基對(duì)AC的活化。Gi蛋白的調(diào)節(jié)作用（Gi偶聯(lián)受體抑制AC模型）

目前六十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)激活型和抑制性G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)目前六十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

胰高血糖素和腎上腺素是如何使靶細(xì)胞中的cAMP的濃度升高的?討論目前六十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性，能催化胞內(nèi)的NAD+的ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失GTP酶活性，GTP永久結(jié)合在Gs的α亞基上，α亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，因而AC不可逆地永久活化。A.

霍亂毒素霍亂病患者癥狀是嚴(yán)重腹瀉，主要原因是霍亂毒素催化Gs的α亞基ADP-核糖基化，使AC被“鎖定”在活化狀態(tài)，致使小腸上皮細(xì)胞中cAMP增加100倍以上，導(dǎo)致膜蛋白讓大量Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。導(dǎo)讀c.

細(xì)菌毒素對(duì)G蛋白的修飾作用目前六十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)G蛋白的核糖化目前六十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)百日咳毒素催化Gi的α亞基ADP-核糖基化，造成Gi的α不能結(jié)合GTP，Gi的α因而不能活化，從而阻斷了Ri受體對(duì)AC的抑制作用，導(dǎo)致AC不可逆永久活化。B.

百日咳毒素目前六十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

結(jié)構(gòu)d.cAMP信號(hào)通路中的下游開關(guān)分子蛋白激酶A（PKA）目前六十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前六十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

被cAMP激活的PKA，大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細(xì)胞質(zhì)靶蛋白,少數(shù)被激活的PKA可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些核蛋白，其中多數(shù)是被稱為CREB（cAMPresponseelementbinding，cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子）的轉(zhuǎn)錄因子?！馪KA的細(xì)胞核功能:調(diào)節(jié)基因表達(dá)

功能目前六十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)在脊椎動(dòng)物中，糖原的分解受一些激素的控制，如腎上腺素和胰高血糖素中的任何一種激素同細(xì)胞膜受體結(jié)合，都會(huì)激活磷酸化酶，使糖原分解成1-磷酸葡萄糖，然后進(jìn)一步分解為6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后進(jìn)入血液?！馪KA的細(xì)胞質(zhì)功能:糖原分解目前七十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)討論哺乳動(dòng)物細(xì)胞中糖原的分解是第二信使cAMP通過PKA激活細(xì)胞質(zhì)中的靶酶引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型例子，請(qǐng)說明其機(jī)理。目前七十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

反應(yīng)伊始，胰高血糖素或腎上腺素同受體結(jié)合，通過G蛋白激活A(yù)C，激活的AC催化ATP生成cAMP，cAMP擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。在細(xì)胞質(zhì)中cAMP同蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基的別構(gòu)部位（allsotericsite）結(jié)合，將蛋白激酶A激活。在肝細(xì)胞中，激活的PKA有很多作用底物，包括磷酸化酶激酶和糖原合成酶。糖原合成酶的磷酸化抑制了酶的催化活性，阻止了由葡萄糖合成糖原。與此相反，磷酸化酶激酶通過磷酸化激活自身的酶活性，從而催化磷酸化酶的磷酸化（將磷酸基團(tuán)加到磷酸化酶特異的蘇氨酸殘基上）。被激活的磷酸化酶可將糖原磷酸化而分解成1-磷酸葡萄糖，最后生成葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)。參考答案：目前七十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)e.

反應(yīng)鏈分子順序CREBCRE目前七十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

激素等配體→7次跨膜受體構(gòu)象變化→異三聚體G蛋白的α亞基與GTP結(jié)合并與βγ亞基分離→游離的Gα-GTP使AC活化→cAMP產(chǎn)生→cAMP與PKA的R亞基結(jié)合→PKA的C亞基從與R亞基的結(jié)合狀態(tài)中脫離→PKA的C亞基轉(zhuǎn)移進(jìn)細(xì)胞核→催化基因調(diào)控蛋白CREB（即cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，為轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化并使其活化→與cAMP反應(yīng)元件CRE結(jié)合→具有CRE反應(yīng)元件的基因轉(zhuǎn)錄。目前七十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄目前七十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前七十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)B）磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路PIP2DG目前七十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前七十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)胞外信號(hào)分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→磷脂酶C（PLC）“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈胞內(nèi)Ca2+Ca2+結(jié)合蛋白（CaM）DG細(xì)胞反應(yīng)蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH激活PKCIP3目前七十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)（1）IP3R（即：IP3受體）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道至少有兩種：（2）RyR（即：Ryamodine受體）為IP3門控的Ca2+通道，其

接受IP3后，引起Ca2+通道開放。其接受cADPR后，引起肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道開放。

RyR主要存在于可興奮細(xì)胞（如骨骼肌細(xì)胞）肌質(zhì)網(wǎng)膜上。最初發(fā)現(xiàn)這種Ca2+通道因?qū)σ环N植物堿ryamodine敏感而故名ryamodine受體（RyR）鈣通道?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)，真正在胞內(nèi)的激活者為cADPR

。知識(shí)延伸目前八十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)信使分子：cADPR？目前八十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)PKC參與的生理過程極其廣泛，既涉及許多細(xì)胞的“短期生理效應(yīng)”，如細(xì)胞的分泌作用、肌肉的收縮等，也參與細(xì)胞的“長效生理過程”，如蛋白質(zhì)合成、DNA合成、細(xì)胞的生長分化等。調(diào)節(jié)質(zhì)膜離子運(yùn)轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)質(zhì)膜受體功能調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄過程調(diào)節(jié)生物活性物質(zhì)的合成與分泌參與細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)等……PKC的生理功能目前八十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)PKC調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝：如：PKC可使糖原合成酶、糖原磷酸化酶激酶、6-磷酸果糖激酶等磷酸化而參與糖代謝調(diào)節(jié)。目前八十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)PKC調(diào)節(jié)質(zhì)膜離子運(yùn)轉(zhuǎn)：如：PKC可使質(zhì)膜上Ca2+泵（Ca2+-ATP酶）而激活，維持細(xì)胞Ca2+穩(wěn)定。如：PKC參與質(zhì)膜上Na+-H+交換系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，該系統(tǒng)可將H+從胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外。細(xì)胞內(nèi)的堿性化是某些RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的必要條件之一。目前八十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)質(zhì)膜Ca2+泵結(jié)構(gòu)目前八十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)如：G蛋白偶聯(lián)受體常通過PKC途徑激活MAP激酶（MAPK）PKC激活常伴隨某些基因轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。PKC調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：目前八十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前八十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)PKC調(diào)節(jié)質(zhì)膜受體功能：如：PKC可使胰島素受體的β亞基的Ser或Thr磷酸化，結(jié)果使胰島素與其受體結(jié)合力降低，從而抑制胰島素作用。如：PKC可使表皮生長因子（EGF）受體的第654位Ser磷酸化。（EGF是一種與細(xì)胞生長增殖、分裂分化有關(guān)的多肽類生長因子，其受體是一種Tyr蛋白激酶，EGF通過調(diào)節(jié)其激酶活性而控制細(xì)胞的生長調(diào)節(jié)機(jī)制）目前八十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前八十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前九十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

與酶連接的細(xì)胞表面受體稱為酶偶聯(lián)受體，又稱催化性受體（catalyticreceptor），均為跨膜蛋白。當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性。（3）酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞受體酪氨酸激酶（RTKorRPTK）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥苷酸環(huán)化酶酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體至少有五類：目前九十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)1）受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）又稱酪氨酸蛋白激酶受體，是細(xì)胞表面一大類重要受體家族，包括6個(gè)亞族。它的胞外配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素。目前九十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)有8種生長因子的受體屬于這類受體：表皮生長因子（EGF）受體血小板生長因子（PDGF）受體巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）受體胰島素受體類胰島素生長因子（IGF-1）受體肝細(xì)胞生長因子（HGF）受體神經(jīng)生長因子（NGF）受體血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體目前九十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前九十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前九十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)活化的RTK可與細(xì)胞溶質(zhì)中帶有SH2結(jié)構(gòu)域的多種結(jié)合蛋白或信號(hào)蛋白結(jié)合：

PTK上述兩類結(jié)合蛋白均具有高度保守而無催化活性的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，這兩種結(jié)構(gòu)域由于最先在Src蛋白中發(fā)現(xiàn)，故稱為Src同源區(qū)（Srchomologregion2and3）。一類為生長因子結(jié)合蛋白-2（Grb2）；另一類為信號(hào)通路中相關(guān)的酶：如：磷脂酶C

GTP活化蛋白（GAP）蛋白磷酸酯酶（SyP）Src類非受體酪氨酸蛋白激酶等）目前九十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)SH2選擇性結(jié)合磷酸化的酪氨酸殘基。GRF只有SH3，而沒有SH2，因此，不能直接與受體結(jié)合。SH3選擇性結(jié)合不同位點(diǎn)的富含Pro序列。接頭蛋白Grb2具有SH2和SH3，因此，配體激活受體后，接頭蛋白通過SH2與受體的Tyr-p結(jié)合，再通過SH3與GRF結(jié)合，GRF與膜上Ras接觸，從而活化Ras。目前九十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)接頭蛋白Grb2具有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。SH2和SH3這兩種結(jié)構(gòu)域高度保守，無催化活性。由于這兩種結(jié)構(gòu)域最先發(fā)現(xiàn)在Src蛋白（為一種非受體酪氨酸蛋白激酶）中，故稱為Src同源區(qū)（Srchomologregion2and3，SH2orSH3

）。接頭蛋白通過SH2與細(xì)胞膜上磷酸化的受體酪氨酸蛋白激酶的Tyr-p結(jié)合，再通過SH3與GRF結(jié)合，GRF與膜上Ras接觸，從而活化Ras。目前九十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)SH2選擇性結(jié)合細(xì)胞膜上活化的受體酪氨酸蛋白激酶的磷酸化酪氨酸殘基。GRF（鳥苷酸釋放因子）只有SH3，而沒有SH2，因此，不能直接與受體結(jié)合。SH3選擇性結(jié)合不同位點(diǎn)的富含Pro序列。生長因子結(jié)合蛋白-2（Grb2）：Grb2的作用是偶聯(lián)活化受體與其他信號(hào)分子，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的構(gòu)成。故稱接頭蛋白。目前九十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)，Ras與質(zhì)膜下的幾個(gè)蛋白形成復(fù)合物而存在。其一是生長因子結(jié)合蛋白（Grb2）。Grb2含有SH2和SH3兩類結(jié)構(gòu)域，SH2與受體酪氨酸蛋白激酶（RPTKs）結(jié)合，而SH3與鳥苷酸釋放因子（GRFs，又稱GEFs）結(jié)合

[SOS（sonofsevenless）屬于GRFs蛋白]

，因而Grb2又稱為“接頭蛋白”。Ras可在GRFs作用下釋放GDP，結(jié)合GTP，從而被激活，但只有較弱的水解GTP能力；而在GTP酶激活蛋白（GAPs）的催化加速下，活化態(tài)Ras迅速水解GTP，從而結(jié)束其功能狀態(tài)。因此，對(duì)Ras來講，GRFs與GAPs分別起啟動(dòng)和終止其活性的作用。很可能RPTK、Grb2、SOS、Ras甚至Raf都在膜下形成復(fù)合體相互作用。目前一百頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)活化的Ras與Raf的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其磷酸化，Raf是Ser/Thr蛋白激酶（又稱MAPKKK，即MAPKK激酶），MAPKKK經(jīng)磷酸化被活化后可使MAPKK（MAPK激酶或MEK）磷酸化而被激活（使該酶的Ser/Thr及Tyr磷酸化），進(jìn)而使MAPK（有絲分裂原激酶，亦稱ERKs）磷酸化而活化。注：MAP稱為有絲分裂原目前一百零一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

活化后的MAPK可通過兩種途徑將轉(zhuǎn)錄因子（如cMyc、cJun、cFos等）磷酸化：一種是進(jìn)入細(xì)胞核直接使TF磷酸化，另一是通過與Rsk作用，使Rsk磷酸化（Rsk是一種Ser/Thr蛋白激酶），后者再使TF磷酸化。MAPK或磷酸化的TF進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)與生長有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。其中一個(gè)首先被激活的基因產(chǎn)物可能是MAPK磷酸酶（MAP1）。MAP1又可反饋?zhàn)饔糜贛APK，使MAPK脫磷酸失活，減弱其信號(hào)途徑產(chǎn)生的反應(yīng)。實(shí)際上通路中每個(gè)組分其本身、其調(diào)控者或效應(yīng)者都是多個(gè)，從而組成一個(gè)十分龐雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。目前一百零二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

RTK-Ras信號(hào)通路配體→受體（RTK）→受體二聚化（同源或異源）→受體的自磷酸化→激活RTK→Grb2→

鳥苷酸釋放因子（GRFs，又稱GEFs）→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）磷酸化修鈽→基因轉(zhuǎn)錄目前一百零三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)RTK-Ras信號(hào)通路目前一百零四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前已知Ras途徑是多種生長因子，包括EGF（表皮生長因子）、PDGF（血小板生長因子）、胰島素、神經(jīng)生長因子等等實(shí)現(xiàn)其功能所共有的信號(hào)通路，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中占有重要位置。目前一百零五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)小G蛋白特點(diǎn)：①能與GTP結(jié)合。②具GTP酶活性。③為單體。④分子量小。⑤位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。⑥受酪氨酸蛋白激酶調(diào)節(jié)。

分子量僅20-30kD。為單體分子。如Ras、Rho、SEC4、YRT1、微管蛋白β亞基等。

Ha-ras:Harrey鼠肉瘤病病毒中發(fā)現(xiàn)。

Ki-ras:Kirfen鼠肉瘤病病毒中發(fā)現(xiàn)。

N-ras:神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)。

Ha-ras、Ki-ras、N-ras均存在于人類。小G蛋白—Ras目前一百零六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百零七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百零八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

SyP

Src目前一百零九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)2）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶又稱TGF-β受體（Transforminggrowthfactor-β），為一次性跨膜蛋白受體，其胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性。該受體以異二聚體行使功能，主要配體為轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforminggrowth-β）。TGF-β受體可有3種分子質(zhì)量：RⅠ、RⅡ和RⅢ受體，其中RⅢ受體最豐富。目前一百一十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)RⅡ?yàn)榻M成型活化激酶，在沒有TGF-β配體的情況下，可磷酸化自身。右圖所示：TGF-β與受體結(jié)合誘導(dǎo)受體復(fù)合物形成，RⅡ磷酸化RⅠ絲氨酸和蘇氨酸，從而激活RⅠ。目前一百一十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)為一次性跨膜蛋白受體?；罨螅麅?nèi)區(qū)具鳥苷酸環(huán)化酶活性。配體：心房排鈉肽（ANNs，為心房肌細(xì)胞分泌的一種肽類激素，可使血管平滑肌細(xì)胞松弛）。3）受體酪氨酸磷酸酯酶4）受體鳥苷酸環(huán)化酶為一次性跨膜蛋白受體?；罨?，胞內(nèi)區(qū)具蛋白酪氨酸磷酸酯酶活性，使特異的胞內(nèi)信號(hào)蛋白的磷酸酪氨酸殘基脫磷酸化。GTP

cGMP（第二信使）酶目前一百一十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)cGMP在NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用（使平滑肌松弛）cGMP在視覺光信號(hào)傳遞中的作用cGMP作用：目前一百一十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)cGMP在NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用目前一百一十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

cGMP在動(dòng)物視覺光信號(hào)傳遞中起著重要作用。在脊椎動(dòng)物中，視網(wǎng)膜的視桿細(xì)胞（或視錐細(xì)胞）在黑暗條件下處于靜息態(tài)，cGMP濃度較高，并可與質(zhì)膜上Na+與Ca2+通道結(jié)合使兩離子通道開放，因而Na+與Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，胞內(nèi)Na+與Ca2+濃度升高，并處于去極化過程中，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。光照條件時(shí)，光激活視桿細(xì)胞外段膜盤上的受體—視紫紅質(zhì)（Rh），激活態(tài)Rh繼而與膜盤上的Gt（轉(zhuǎn)導(dǎo)素）結(jié)合，Gt釋放Gtα亞基并與磷酸二酯酶（PDE）結(jié)合而使其活化，后者導(dǎo)致cGMP下降，cGMP從而與離子通道解離，通道關(guān)閉。Na+與Ca2+不僅不再進(jìn)入細(xì)胞，且被質(zhì)膜上的Na+/Ca2+和K+交換器排出細(xì)胞，Na+、Ca2+濃度進(jìn)一步下降，細(xì)胞處于超極化，神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。此時(shí)，由于Ca2+濃度下降而負(fù)調(diào)節(jié)PDE和正調(diào)節(jié)GC，結(jié)果使胞內(nèi)cGMP又增加，最后導(dǎo)致兩離子通道重新開放，胞內(nèi)復(fù)極化，神經(jīng)遞質(zhì)再次釋放。cGMP在視覺光信號(hào)傳遞中的作用分子途徑：光信號(hào)Rh激活Gt活化cGMP-PDE激活胞內(nèi)cGMP減少Na+/Ca2+離子通道關(guān)閉兩離子濃度下降胞內(nèi)超極化及神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少視覺反應(yīng)目前一百一十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)視網(wǎng)膜主要由兩種感光細(xì)胞組成，一種是視桿細(xì)胞，另一種為視錐細(xì)胞。存在于這兩種細(xì)胞的感光物質(zhì)視紫紅質(zhì)是一種7α螺旋跨膜蛋白，分子量40kD。Gt又稱轉(zhuǎn)導(dǎo)素，是視網(wǎng)膜感光細(xì)胞傳遞信息的G蛋白，其α、β、γ亞基的分子量分別為40、47.3及8.4kD，其主要功能是與視紫紅質(zhì)偶聯(lián)，使cGMP磷酸二酯酶（PED）激活，使cGMP水解，從而降低細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量。在黑暗條件下，幾乎所有Gt都與GDP結(jié)合，對(duì)cGMP磷酸二酯酶活性無影響。但光照使視紫紅質(zhì)（R）被激活成為R*并與Gt分子結(jié)合，后者激活cGMP磷酸二酯酶，使cGMP分解。1分子被激活的視紫紅質(zhì)R*可使500個(gè)Gt分子激活。這表明光信號(hào)在這一階段就放大了500倍。在黑暗中，cGMP使視桿細(xì)胞膜上的鈉通道打開，Na+

及Ca2+同時(shí)進(jìn)入細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，在黑暗中每秒大約有1.5x108個(gè)Na+進(jìn)入視桿細(xì)胞。光照使視紫紅質(zhì)激活，降低細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，則使鈉通道關(guān)閉，減少胞內(nèi)Na+，使膜電位改變，產(chǎn)生沖動(dòng)通過視神經(jīng)傳入中樞。目前一百一十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百一十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百一十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)注意：酪氨酸蛋白激酶分兩類

A.受體酪氨酸蛋白激酶（見前）

B.非受體酪氨酸蛋白激酶二者編碼基因不同，肽鏈分子結(jié)構(gòu)不同。

酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體所傳遞的胞外信息與非受體酪氨酸蛋白激酶相關(guān)。5）

酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體目前一百一十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)受體酪氨酸蛋白激酶非受體酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體討論下述概念的區(qū)別：目前一百二十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)①胞外區(qū)有4個(gè)保守Cys殘基。②胞外近膜區(qū)有WSXWS結(jié)構(gòu)(Trp-Ser-X-Trp-Ser)。③胞內(nèi)近膜區(qū)有Box1，富含Pro，為JAK結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)受體功能和有絲分裂功能密切相關(guān)。④胞內(nèi)區(qū)無激酶活性。⑤單鏈跨膜。

酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體無激酶活性，其功能通過結(jié)合JAK蛋白激酶家族而實(shí)現(xiàn)。酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)目前一百二十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)①為新發(fā)現(xiàn)的一類Tyr蛋白激酶，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)成員，如JAK1、JAK2、JAK3、TYK2等。②單鏈。③不含SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。④C端有兩個(gè)相連的激酶區(qū)，可與受體的BOX1結(jié)合。⑤STAT為直接底物之一。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子：（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）JAK（Januskinase）蛋白激酶結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：目前一百二十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)①具SH2和SH3結(jié)構(gòu)域。②C端有一保守Tyr殘基，Tyr殘基磷酸化對(duì)STAT的活性至關(guān)重要。③可將細(xì)胞因子信號(hào)從受體、JAK2直接傳至核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)。STAT被JAK2磷酸化后形成二聚體，然后入核。STAT分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)目前一百二十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)細(xì)胞因子與單鏈的細(xì)胞因子受體結(jié)合受體二聚化導(dǎo)致受體與JAK2親和力增強(qiáng)JAK2聚集于受體-配體復(fù)合物處JAK2自身磷酸化而使自身激活活化的JAK2使細(xì)胞因子受體和STAT均被磷酸化活化的STAT以二聚體形式入核調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)。JAK-STAT途徑目前一百二十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)STAT3SignalingPathway

目前一百二十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百二十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)細(xì)胞因子通過上述轉(zhuǎn)導(dǎo)信息外，也可通過Ras途徑。細(xì)胞因子與單鏈?zhǔn)荏w結(jié)合受體二聚化導(dǎo)致受體與JAK2親和力增強(qiáng)JAK2聚集于受體-配體復(fù)合物處JAK2自身磷酸化而使自身激活活化JAK2使細(xì)胞因子受體磷酸化SHC、P85等與酶結(jié)合到受體胞內(nèi)遠(yuǎn)膜區(qū)SHC磷酸化Grb2SOSRas通路。細(xì)胞因子受體-Ras途徑通路目前一百二十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百二十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

近年發(fā)現(xiàn)，以受體酪氨酸蛋白激酶（RTK）為受體的生長因子如EGF、PDGF等，也能激活STAT蛋白家族成員，因此，Ras途徑和JAK-STAT途徑可能是聯(lián)系RTK與細(xì)胞因子受體的共同通路。目前一百二十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)RTK-Ras信號(hào)通路目前一百三十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百三十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)EGFReceptorSignalTransductionPathway目前一百三十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

談?wù)勀鷮?duì)“Ras途徑和JAK-STAT途徑可能是聯(lián)系RTK與細(xì)胞因子受體的共同通路”這一觀點(diǎn)的理解與認(rèn)識(shí)。思考題目前一百三十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)（1）概述分布于細(xì)胞外空間，由細(xì)胞分泌的蛋白和多糖構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。1）細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix)

生物種類細(xì)胞外結(jié)構(gòu)組成結(jié)構(gòu)纖維水化基質(zhì)組分粘連分子動(dòng)物細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)膠原彈性蛋白蛋白聚糖纖粘連蛋白層粘連蛋白植物細(xì)胞細(xì)胞壁纖維素半纖維素伸展蛋白果膠質(zhì)

真核細(xì)胞的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)3、細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞目前一百三十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百三十五頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)目前一百三十六頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

又稱整聯(lián)素，由和兩個(gè)亞基形成的異源二聚體糖蛋白?？膳c不同配體結(jié)合，從而介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘著。整聯(lián)蛋白識(shí)別的主要部位是配體上的RGD三肽（Arg-Gly-Asp）結(jié)構(gòu)。整聯(lián)蛋白在細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著十分重要的作用。2）整聯(lián)蛋白（Integrins）目前一百三十七頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)3）粘著斑是細(xì)胞通過肌動(dòng)蛋白纖維和整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)之間的連接方式。

功能：①機(jī)械結(jié)構(gòu)功能；②信號(hào)傳遞功能。目前一百三十八頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)（2）整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路粘著斑裝配的信號(hào)通路有兩條：胞外基質(zhì)配體有：纖連蛋白、膠原、蛋白聚糖等1）整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的粘著斑裝配信號(hào)通路目前一百三十九頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)2）整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞核信號(hào)通路目前一百四十頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)胞外基質(zhì)配體與細(xì)胞表面整粘蛋白結(jié)合；FAK（粘著斑激酶）的酪氨酸殘基被磷酸化而使FAK活化活化的FAK與PI(3)K的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合使PI(3)K活化；活化的PI(3)K催化產(chǎn)生PI-3.4-二磷酸和三磷酸；PI-3.4-二磷酸和三磷酸活化p70s6k激酶；活化p70s6k激酶磷酸化核糖體小亞基的S6蛋白；含磷酸化S6蛋白的被優(yōu)先利用，翻譯某些特定mRNA，合成從G1期運(yùn)行到S期的所需蛋白。3）整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的胞質(zhì)核糖體信號(hào)通路目前一百四十一頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)胞外基質(zhì)配體整粘蛋白FAK活化PI(3)K活化PI-3.4-二磷酸+三磷酸p70s6k激酶活化核糖體小亞基的S6蛋白磷酸化胞內(nèi)某些特定mRNA合成特定蛋白G1期到S期所需蛋白合成目前一百四十二頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)小結(jié)一：G蛋白在信息傳遞中的作用1、調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性

大量研究證明，Gs和Gi可調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性，Gs激活此酶，而Gi則抑制此酶。例如β腎上腺素受體激活后，能使Gs激活，后者激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加。α腎上腺素受體激活后，則抑制酶活性，使而cAMP減少，這一過程由Gi介導(dǎo)。目前一百四十三頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

2、調(diào)節(jié)磷脂酶C的活性，促進(jìn)IP3及DG生成G蛋白可激活磷脂酶C，活化的磷脂酶C使PIP2水解，生成IP3和DG這兩種重要的第二信使。IP3可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上Ca2+通道打開，Ca2+向胞漿流動(dòng)，DG則可激活蛋白激酶C（PKC）。目前一百四十四頁\總數(shù)一百五十七頁\編于十點(diǎn)

cGMP在動(dòng)物視覺光信號(hào)傳遞中起著重要作用。在脊椎動(dòng)物中，視網(wǎng)膜的視桿細(xì)胞（或視錐細(xì)胞）在黑暗條件下處于靜息態(tài)，cGMP濃度較高，并可與質(zhì)膜上Na+與Ca2+通道結(jié)合使兩離子通道開放，因而Na+與Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，胞內(nèi)Na+與Ca2+濃度升高，并處于去極化過程中，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。光照條件時(shí)，光激活視桿細(xì)胞外段膜盤上的受體—視紫紅質(zhì)（Rh），激活態(tài)Rh繼而與膜盤上的Gt（轉(zhuǎn)導(dǎo)素）結(jié)合，Gt釋放Gtα亞基并與磷酸二酯酶（PDE）結(jié)合而使其活化，后者導(dǎo)致cGMP下降，cGMP從而與離子通道解離，通道關(guān)閉。Na+與Ca2+不僅不再進(jìn)入細(xì)胞，且被質(zhì)膜上的Na+/Ca2+和K+交換器排出細(xì)胞，Na+、Ca2+濃度進(jìn)一步下降，細(xì)胞處于超極化，神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。此時(shí)，由于Ca2+濃度下降而負(fù)調(diào)節(jié)PDE