遺傳因素與藥物作用

遺傳因素與藥物作用第1頁/共93頁第一節(jié)概述藥物反應(yīng)個體差異在臨床極為普遍第2頁/共93頁相同病癥相同治療藥物相同劑量毒副反應(yīng)治療作用治療失敗常見臨床藥物治療有效率哮喘、糖尿病、抑郁癥等60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎<50%抗腫瘤藥物<24%第3頁/共93頁藥物個體差異的影響因素病程

環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥臟器功能肝,腎,心藥物反應(yīng)個體差異基因多態(tài)性藥物反應(yīng)個體差異的主要原因是遺傳變異第4頁/共93頁長期以來，臨床用藥總是針對同一種疾病應(yīng)用相同的劑量臨床醫(yī)生都是根據(jù)開發(fā)這一藥物的國家以當(dāng)?shù)胤N族人群為試驗對象得出的劑量給藥劑量可能并不適合其它國家的人群而導(dǎo)致藥物療效不佳，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(propranolol)種族差異個體差異

我國，藥物劑量基本上是根據(jù)國外劑量標(biāo)準(zhǔn)使用，由于個體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差。第5頁/共93頁在日本發(fā)生的Arava（愛若華，來氟米特）事件。法國安萬特(Arentis)公司生產(chǎn)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥Arava（愛若華）。1998年被美國FDA批準(zhǔn)在美國上市。2003年在日本上市4個月，應(yīng)用該藥3412名患者，先后有5人死于間質(zhì)性肺炎，還有11名患上了間質(zhì)性肺炎不得不接受治療。原因是藥物劑量存在著種族差異，我國減半量應(yīng)用上萬例患者，無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎。第6頁/共93頁藥物靶點藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶基因第7頁/共93頁遺傳藥理學(xué)–PHARMACOGENETICS

研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個體變異中的作用。

編碼藥物作用靶點（受體）、藥物轉(zhuǎn)運體和藥物代謝酶的基因個體變異引起的藥物反應(yīng)異常的學(xué)科。藥物基因組學(xué)–PHARMACOGENOMICS決定藥物行為和敏感性的全基因譜。比遺傳藥理學(xué)研究的范圍要廣

。PGx=藥理學(xué)+基因組學(xué)第8頁/共93頁第二節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性第9頁/共93頁藥物代謝酶

(drugmetabolismenzyme)

藥物的生物轉(zhuǎn)化

Ⅰ相代謝反應(yīng)（氧化、還原、水解）

Ⅱ相代謝反應(yīng)（結(jié)合）藥物代謝酶

細(xì)胞色素P450酶；N-乙?；D(zhuǎn)移酶；N-

甲基轉(zhuǎn)移酶等第10頁/共93頁一.細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性CYP450分子構(gòu)象細(xì)胞色素P450酶系(cytochromep450,CYP450)基因超家族編碼的酶蛋白酶蛋白結(jié)構(gòu)與血紅蛋白相似以Fe2+為中心的血紅素血紅素與CO結(jié)合后在450nm有最大吸收第11頁/共93頁CYP450超家族分為家族、亞家族和酶個體3級酶蛋白一級結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度<40%者歸入不同家族，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP1~CYP4將同源性>55%者劃入同一亞家族，用大寫英文字母表示，如CYP1A根據(jù)同一亞家族各個酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示變異型，如CYP1A1*2第12頁/共93頁13細(xì)胞色素P450酶系命名：

CYP1A1

酶系家族

亞家族

酶個體

基因：CYP1A1第13頁/共93頁人體P450家族及其亞族家族亞族分子種類CYP11A1A11A2

CYP22A2A1

2B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1第14頁/共93頁在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族，參與全部藥物的50%代謝CYP2D6約為30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2%第15頁/共93頁細(xì)胞色素P450酶特點：選擇性低變異性大被誘導(dǎo)或抑制

人類許多藥物代謝CYP450s酶具有遺傳變異,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性。第16頁/共93頁CYP2D6代謝的臨床常用藥物:抗心律失常藥β受體阻斷藥抗高血壓藥三環(huán)抗抑郁藥CYP2D6超快代謝者（UM)強(qiáng)代謝者（EM)中間代謝者（IM)弱代謝者（PM)第17頁/共93頁Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系第18頁/共93頁19美托洛爾在CYP2D6不同表型者

服藥后藥動學(xué)及β-受體阻斷作用藥代參數(shù)強(qiáng)代謝者弱代謝者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛爾（M%）羥化美托洛爾（OH-M%）M/OH-M比值β-受體阻斷作用（心率%）1246±7692.8±1.13.2±2.311.1±4.50.14±0.195.3±5.67750±1220*7.6±1.614.7±7.0*0.7±0.3*19±3.518.9±3.8第19頁/共93頁1產(chǎn)婦，因外陰切開術(shù)止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，出生后第12天嬰兒皮膚呈灰色，呼吸困難，于第13天死亡。監(jiān)測血濃度嗎啡為70ng/ml，而第10天時母親的嗎啡血濃度為87ng/ml。經(jīng)基因酶譜檢查，該產(chǎn)婦也是CYP2D6基因多態(tài)性的UM者。一般正常母親口服可待因60mg/q6h，多次服用后嗎啡血濃度為1.9～20.5ng/ml，新生兒為0～2.2ng/ml。曾經(jīng)已有多次報告和試驗證實，UM者與EM者服用同等劑量可待因后，血清嗎啡濃度至少增加50%，嚴(yán)重中毒者可致死.2008年FDA通告醫(yī)務(wù)人員和患者并要求企業(yè)修改說明書，哺乳期婦女服用可待因前因先檢查CYP2D6基因多態(tài)性。第20頁/共93頁21具有高度的遺傳多態(tài)性EM占人群的75%-85%，IM：30%-35%,PM:5%-10%,UM:5%-10%迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2D6的等位基因已從CYP2D6*1到CYP2D6*44.最常見的無功能等位基因（PM型):CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5,CYP2D6*6和CYP2D6*7。2023/5/1第21頁/共93頁PM:弱代謝者(酶活性低下或無活性)EM：強(qiáng)代謝者(酶活性正常)CYP2C19

CYP2C19代謝的藥物有普萘洛爾、地西泮、丙米嗪、美酚妥因、奧美拉唑、甲苯磺丁脲等.第22頁/共93頁CYP2C19存在種族差異，PM白人發(fā)生率為3-5%，東方人13-23%，中國人14.3%。在EM和PM個體給予同一劑量地西泮，血藥濃度可相差30倍。臨床報道：中國人地西泮劑量約為白種人的1/2奧美拉唑在CYP2C19

PM和EM者中血藥峰濃度相差約

7倍。潰瘍愈合率：PM>EM，EM雜合子>EM純合子。2023/5/1第23頁/共93頁CYP2C19至少存在14種突變基因。中國人PM均為CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng)。臨床應(yīng)用經(jīng)CYP2C19代謝的藥物時應(yīng)進(jìn)行劑量的調(diào)整及合并用藥的藥物相互作用。2023/5/1第24頁/共93頁Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關(guān)基因劑量效應(yīng)第25頁/共93頁PM:弱代謝者(酶活性低下或無活性)EM：強(qiáng)代謝者(酶活性正常)CYP2C9

CYP2C9代謝華法林、苯妥英、氯沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲及各種非甾體類抗炎藥；部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等。）第26頁/共93頁27CYP2C9PM的發(fā)生率約為1/500存在三種等位基因：CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3CYP2C9*2

和CYP2C9*3均為CYP2C9PMCYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％-4.5％。2023/5/1第27頁/共93頁CYP2C9

代謝酶多態(tài)性的主要原因是基因突變突變均使CYP2C9酶活性喪失最常見的突變?yōu)镃YP2C9*2CYP2C9*3CYP2C9的遺傳多態(tài)性存在明顯的種族差異。

CYP2C9*1、CYP2C9*2

和CYP2C9*3

在白種人中發(fā)生頻率分別為70%、22%和8%(酶活性異常達(dá)30%)，東方人中分別為92%、0%和8%(酶活性異常8%)。第28頁/共93頁治療指數(shù)低，安全范圍小；CYP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)；CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達(dá)到相同的治療效果。CYP2C9*3病人治療之初還表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險性。華法林（Warfarin）第29頁/共93頁第30頁/共93頁磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1清除率比較第31頁/共93頁

藥物代謝酶的多態(tài)性對藥代學(xué)和藥效學(xué)的影響

類型藥代學(xué)藥效學(xué)弱代謝者1.降低首過效應(yīng)，增加口服生物利用度和提高血藥濃度2.降低清除率，延長半衰期，藥物在體內(nèi)蓄積3、前體藥物蓄積，不能產(chǎn)生活性代謝物1、加強(qiáng)藥物的反應(yīng)與毒性2、延長藥物效應(yīng)及毒性時間3、前體藥的活性代謝物生成減少或缺乏，致使治療失敗強(qiáng)代謝者則相反則相反對于安全范圍較窄的藥物尤其重要

第32頁/共93頁CYP3ACYP3A4肝臟CYP450酶總量的25％，代謝38個類別約150種藥物，代謝臨床藥物60％。

CYP3A4活性存在個體差異，受環(huán)境因素影響多，遺傳影響相對少。誘導(dǎo)劑和抑制劑臨床上因CYP450抑制而引起的藥物相互作用遠(yuǎn)較因CYP450誘導(dǎo)引起的常見第33頁/共93頁

可抑制CYP3A4的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素唑類抗真菌藥物H2受體阻滯劑皮質(zhì)激素口服避孕藥

第34頁/共93頁特非那定為第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，1986~1996年，17個國家976例嚴(yán)重心律失常，致死98例；特非那定主要由CYP3A4代謝為特非那定酸，該代謝物可發(fā)揮抗組胺作用，心臟毒性也比原型藥物顯著為低；抑制CYP3A4時，特非那定血藥濃度明顯升高，最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速第35頁/共93頁病例：女性患者，68歲，高血壓患者3年來一直服用阿替洛爾和尼非地平，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用伊曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。作用機(jī)制：1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫。為特異性不良反應(yīng)，發(fā)生率小于5%。2）伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝。主要與CYP3A4有關(guān)。伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時，錯開服藥時間也不能避免相互作用。鈣拮抗劑與伊曲康唑第36頁/共93頁

目前一些制藥公司在新藥研發(fā)中已規(guī)定所有開發(fā)的新藥應(yīng)確定該藥是否由CYP3A催化代謝

(藥品說明書)，可見確定一種藥物是否由CYP3A催化代謝具有重要的臨床意義。第37頁/共93頁藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與腫瘤易感性

藥物代謝酶參與許多常見致癌物的活化或解毒過程,且由于基因多態(tài)性,其活性存在個體及種族差異.有關(guān)藥物代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性的研究正日益吸引了越來越多的關(guān)注。第38頁/共93頁CYP1A1與腫瘤CYP1A1多態(tài)性與肺癌發(fā)生、組織分型及分級和腫瘤的預(yù)后有關(guān)具有CYP1A1C基因型的個體患肺鱗癌的危險性是其它基因型個體的7.3倍具有CYP1A1B型及C型個體腫瘤預(yù)后一般較差

第39頁/共93頁

CYP2D6多態(tài)性與肺癌易感性有關(guān)，但具體關(guān)系仍存在較大分歧。EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍，中國人99%為EM，肺癌高發(fā)人群。CYP2D6PM表型與神經(jīng)星形細(xì)胞瘤和腦脊膜瘤的易感性相關(guān)CYP2D6與腫瘤第40頁/共93頁攜帶C1/C1基因型的個體不僅患肺癌風(fēng)險增高，而且還與發(fā)癌年齡提早有關(guān)C2等位基因?qū)Ψ伟┖褪彻馨┑陌l(fā)生有保護(hù)作用，卻又是口腔癌和鼻咽癌發(fā)生的危險因素。CYP2E1與腫瘤第41頁/共93頁研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM

發(fā)生率顯著增高。資料表明：CYP2C19*17是避免乳腺癌發(fā)生的一種保護(hù)因子。CYP2C19與腫瘤第42頁/共93頁乙?；付鄳B(tài)性與腫瘤慢乙?；甙螂装┌l(fā)病率高對致癌芳香胺代謝不充分

喉癌發(fā)病率高不能有效代謝致癌性胺類物質(zhì)快乙酰化者結(jié)腸直腸癌發(fā)病率高氧位乙?；x產(chǎn)物可摻入DNA

乳腺癌發(fā)病率高？第43頁/共93頁第三節(jié)藥物轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性(Drugtransportprotein)第44頁/共93頁

近年來藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關(guān)注

轉(zhuǎn)運蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運蛋白存在于細(xì)胞膜上，分為兩大類，

1、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC轉(zhuǎn)運體）

2、溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。第45頁/共93頁功能：能量依賴性外排泵（排出細(xì)胞內(nèi)底物）分布：腫瘤細(xì)胞、腎臟、肝臟、腸道、腦等。底物：包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。P糖蛋白（Pglycoprotein,Pgp）P-Glycoprotein第46頁/共93頁47P-糖蛋白

P-gp過量表達(dá)分布作用胃腸道下部腸黏膜上皮細(xì)胞頂膜區(qū)域促進(jìn)藥物從細(xì)胞排泌到胃腸道中，限制外源性物質(zhì)從腸道到血液循環(huán)的攝人和吸收肝細(xì)胞毛細(xì)膽管區(qū)腎近曲小管刷狀緣對外源性物質(zhì)和內(nèi)源性底物經(jīng)膽汁和尿液的排泄起重要作用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)腔膜使血腦屏障限制藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)胎盤、睪丸阻止外源性物質(zhì)進(jìn)入胎兒和生殖腺，保護(hù)組織細(xì)胞第47頁/共93頁MDR1基因型與人體Pgp的底物代謝相關(guān)

P糖蛋白是由多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因編碼。編碼P-糖蛋白的MDR1基因至少有48個單核苷酸多態(tài)性，多態(tài)性分布呈明顯的種族差異。MDR13435TT

基因型個體其腸道Pgp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型個體。第48頁/共93頁P-gp基因ABCB1(或MDR1)的3435C→T多態(tài)性Pgp表達(dá)下降，地高辛的生物利用度在TT中增高3435C/T2677G/T第49頁/共93頁ABCB1

（P-gp）

基因變異對底物代謝動力學(xué)的影響多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量AUC和多劑量AUC與Cmax非索非那定T/T：單劑量AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T：穩(wěn)態(tài)時的Cmin苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC第50頁/共93頁第四節(jié)藥物靶點的基因多態(tài)性第51頁/共93頁2受體基因ADRB2

的兩個多態(tài)性27Gln/Glu16Arg/Gly異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用2015105002468101214ChangeinFEV1(%)Gly16促進(jìn)受體下調(diào)Glu27抑制受體下調(diào)基因46A→G

基因79C→G

第52頁/共93頁Arg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1

受體激動作用與基因多態(tài)性相關(guān)1受體多態(tài)性NH2HOOCSer49GlyGly389Arg敏感性增加第53頁/共93頁男性病人，56歲，高血壓病，公務(wù)員Metoprolol20mgbid;血壓不能控制，交感興奮基因型檢測：1受體Gly389Gly（敏感性低）推薦劑量：提高到180%劑量改為40mgbid;血壓控制，交感興奮控制

臨床病例第54頁/共93頁ACE

多態(tài)性ACE基因第16內(nèi)含子存在一段長度為287bp的插入/缺失（I/D）多態(tài)性片段，I/D多態(tài)性與血液ACE水平有明確關(guān)系，DD型ACE水平最高，ID次之，II最低。左室肥大患者中DD型頻率明顯增高。

ACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)第55頁/共93頁ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達(dá)普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DD第56頁/共93頁基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)鉀通道（KCNE2）磺胺甲基異噁唑,甲氧芐氨嘧啶突變型：QT間期延長綜合癥花生四烯酸5脂氧合酶白細(xì)胞三烯抑制藥1秒用力呼氣容量(FEV1)I型血管緊張素受體AGTR1(A1166C)血管緊張素II受體拮抗藥缺血性心臟病動脈對血管緊張素II的反應(yīng)增強(qiáng)；高血壓主動脈僵硬度增加血管緊張素原AGT(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽影響藥物效應(yīng)的藥物靶點基因多態(tài)性第57頁/共93頁基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應(yīng)(D2,D3,D4),抗精神病藥引起的遲發(fā)性運動障礙(D3),抗精神病藥引起的急性靜坐不能(D3)凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕靜脈血栓形成危險增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1

：普伐他汀延緩冠脈硬化進(jìn)程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亞單位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制藥抗血小板效應(yīng)5-羥色胺轉(zhuǎn)運體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應(yīng)影響藥物效應(yīng)的藥物靶點基因多態(tài)性（續(xù)）第58頁/共93頁第五節(jié)

遺傳藥理學(xué)在臨床藥物治療學(xué)中的意義第59頁/共93頁一、根據(jù)病人基因型選擇合適的藥物基因?qū)蛐詡€體化用藥好處：省時、省錢、療效好毒副作用少藥物治療D藥A藥C藥B藥第60頁/共93頁EGFR信號通路和惡性腫瘤靶向藥物治療NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥

)增殖凋亡第61頁/共93頁(1)曲妥株單抗與HER2陽性的癌細(xì)胞結(jié)合，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，使循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對腫瘤的識別能力增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(2)曲妥株單抗還可拮抗生長因子對腫瘤細(xì)胞的調(diào)控，終止腫瘤細(xì)胞的生長和分化不用曲妥株單抗，癌細(xì)胞繼續(xù)生長和分化HER2陽性癌細(xì)胞核賽汀(Herceptin)-人源化單抗

---------個體化藥物第62頁/共93頁核賽汀(Herceptin)-人源化單抗

---------個體化藥物核賽汀25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核賽汀作用靶標(biāo)Her2受體(人表皮生長因子受體2)乳腺癌細(xì)胞

乳腺癌細(xì)胞

無效癌細(xì)胞死亡第63頁/共93頁增殖K-ras帶有K-ras突變的結(jié)腸癌患者對西妥昔單抗的療效降低K-ras變異和惡性腫瘤的抗-EGFR治療12,13外顯子(96%)and61

12外顯子35G>A(甘天門冬）為主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔單抗)無效應(yīng)EGFRTKG細(xì)胞膜突變K-rasK-ras的功能突變不受上游信號控制第64頁/共93頁個體化用藥能夠提高結(jié)腸癌的藥物療效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因型檢測不用西妥昔治療用西妥昔治療西妥昔治療治療成功第65頁/共93頁2003年SFDA快速批準(zhǔn)上市的化療新藥表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)，是治療NSCLC特異性靶向藥物。EGFR基因突變(點突變或小片段缺失突變)與吉非替尼的療效密切相關(guān)，獲重大突破。

基因突變病人：

NSCLC有效率>90%

無突變病人：

NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39.(IF=40.016)Science,2004.304(5676):1497-500.(IF=29.162)第66頁/共93頁19-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用TKI(gefitinib)治療用TKI(gefitinib)治療不用TKI(gefitinib)治療EGFR檢測根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼(gefitinib,TKI)第67頁/共93頁傳統(tǒng)用藥個體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中間代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337二、根據(jù)個體的基因型確定藥物劑量第68頁/共93頁臨床診斷基因檢測和診斷CYP2D6CYP2C9-receptorAT1-receptorACE“一病一藥”傳統(tǒng)治療量體裁衣藥物治療基因?qū)騻€體化藥物治療的實施個體化藥物治療中心第69頁/共93頁高血壓個體化基因診斷書第70頁/共93頁DNA身份證在不遠(yuǎn)的將來，病人就醫(yī)時隨身帶上一張智能卡，上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規(guī)資料外，還存儲著與藥物代謝以及與療效有關(guān)的各種基因型資料。據(jù)此，醫(yī)生可以預(yù)測各種藥物的效應(yīng)，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥。第71頁/共93頁生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)2EGFR表達(dá)等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達(dá)1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應(yīng)等1達(dá)沙替尼bFDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告第72頁/共93頁生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環(huán)障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環(huán)氧化還原酶

(VKORC1)變異2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測第73頁/共93頁生物標(biāo)記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達(dá)3埃羅替尼25EGFR表達(dá)等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應(yīng)者3馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說明書中的遺傳變異第74頁/共93頁藥品說明書FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林第75頁/共93頁三、早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳易感因子，及早預(yù)防發(fā)病和采取有效治療。了解遺傳密碼后，可及早采用合適的生活方式，避免環(huán)境危險因子。經(jīng)常不斷地深審慎觀察，在適當(dāng)?shù)臅r機(jī)，采用最有效的治療。第76頁/共93頁第六節(jié)遺傳藥理學(xué)在新藥研制和開發(fā)中的意義第77頁/共93頁一、開發(fā)作用于相關(guān)的遺傳物質(zhì)和以特定基因型病人作為治療對象的藥物

新的藥物設(shè)計模式是以作用于相關(guān)遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)，以特定基因型病人為對象，開發(fā)針對性強(qiáng)、對特定疾病和特定人群更安全、更有效的新藥。第78頁/共93頁病人或動物模型功能基因組學(xué)全長cDNA文庫、基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互作用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達(dá)譜蛋白質(zhì)組學(xué)、表達(dá)譜與蛋白質(zhì)序列抗體、RNAi等抑制劑建立化合物/天然物文庫供高通量分析組合化學(xué)重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。藥物設(shè)計、制劑PK/PD,DNA芯片動物細(xì)胞水平藥理學(xué)評價生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選藥效、藥理、藥代、安全性評價表達(dá)譜分析、蛋白質(zhì)相互作用患者基因檢查與分層有效/無效者SNP譜表達(dá)譜分析比較發(fā)現(xiàn)疾病基因及靶點鑒定疾病基因及靶點化合物高通量篩選先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前試驗臨床試驗第79頁/共93頁靶標(biāo)選擇：基因組學(xué)范例累及疾病確定基因基因同源性分析疾病特異性表達(dá)細(xì)胞功能基因組學(xué)基因敲除與轉(zhuǎn)基因?qū)嶒灱膊∠嚓P(guān)突變SNP分析技術(shù)發(fā)展第80頁/共93頁被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運體)阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長CYP2J2,西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道α亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動過速CYP2C19(1991,UK)1990年以來因基因多態(tài)性引起部分病人毒性而從市場撤出的藥物第81頁/共93頁

遺傳藥理學(xué)研究對各國新藥申報審批部門也提出了新的問題。在審批由其它國家和地區(qū)申報的新藥時，要求研制單位除了提供藥物的有效性、安全性和產(chǎn)品的質(zhì)量外，還需提供活性化合物是否還具有種族敏感性或不敏感性特征以及活性化合物的代謝和效應(yīng)是否具有種族差異。二、新藥研制管理方面的意義第82頁/共93頁1997年ICH將“國外臨床研究數(shù)據(jù)可接受的種族因素”正式寫入指導(dǎo)原則（ICH-E5）美國FDA、ICH、我國等相繼規(guī)定新藥臨床試驗和國外藥品注冊需考慮種族因素。第83頁