基因組學第章基因組活性的調控

基因檢測：掀起你的“蓋頭”來目前一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點突變先天遺傳與兔子耳朵上的焦油預防“碎玉”?！巴呷?，有無必要治療針對基因突變的“神藥”目前二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點常見的家族遺傳病結直腸癌乳腺癌胃癌高血壓糖尿病目前三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點第八章基因組活性的調控瞬時永久性或半永久性基因組活性調節(jié)方式目前四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因組活性調節(jié)方式基因組蛋白質組細胞基因組活性：1）瞬時改變，受胞外環(huán)境影響，可逆轉2）永久性或半永久性改變，不可逆轉或特性逆轉細胞分化具有特定生理功能基因組活性的轉錄后調控：調控RNA的作用發(fā)育過程中基因組活性的調控目前五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因表達途徑中可進行調控的步驟舉例目前六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點目前七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因組活性的瞬時變化基因組活性的永久性和半永久性變化發(fā)育過程中基因組活性的調節(jié)目前八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點第一節(jié)基因組活性的瞬時變化細胞對外界刺激應答1)單細胞生物：營養(yǎng)物質改變2)多細胞生物：激素、生長因子和相關化合物作用方式1)直接方式：作為信號物質直接進入細胞2)間接方式：通過與細胞表面受體結合，將信號間接傳入細胞目前九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點通過細胞外信號化合物的進入進行的信號傳遞細胞表面受體介導的信號傳導目前十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點通過細胞外信號化合物的進入進行的信號傳遞信號物直接影響基因組活性的三種方式：信號物是蛋白分子，影響轉錄起始復合物的組裝，或與剪接增強子或抑制子相互作用。信號化合物能影響一個已知蛋白分子的活性。信號化合物通過一個或多個中間分子影響一個已知蛋白的活性目前十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點直接作用于基因組的胞外信號蛋白乳鐵蛋白是一個可以作為轉錄因子的胞外信號蛋白蛋白特征：1）具有有效跨膜運輸所需的疏水性2）具有通過水相胞質的親水性存在于牛奶、血液與免疫細胞基因組結合導致其活化目前十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點一些進入細胞的信號物質直接影響已經(jīng)存在的調節(jié)蛋白原核生物：操縱子真核生物：普遍方式例子1：啤酒酵母銅離子調控的基因表達例子2：類固醇類激素（雌激素、糖皮質激素等）目前十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點類固醇激素信號目前十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點類固醇激素受體所有類固醇激素受體結構上是相似的典型類固醇激素受體和核受體的應答元件序列目前十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點胞外信號入胞后間接作用于轉錄因子細菌：代謝物阻抑例子：胞外葡萄糖水平?jīng)Q定乳糖操縱子是否啟動1）葡萄糖存在時優(yōu)先利用葡萄糖2）葡萄糖抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低cAMP水平3）cAMP存在時，代謝物活化蛋白（CAP）結合DNA，激活乳糖操縱子目前十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點細胞表面受體介導的信號傳導跨膜受體結構1）離子通道偶聯(lián)的受體2）G蛋白偶聯(lián)的受體3）激酶受體酪氨酸絲氨酸蘇氨酸目前十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點目前十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點細胞表面受體被胞外信號結合激活導致基因組活性蛋白的直接活化轉錄因子STAT表面受體是酪氨酸激酶家族成員，能直接活化STAT酪氨酸激酶相關受體，通過中間物JAK起作用STAT結合于DNA序列：5’-TTCCGGGAA（回文序列）目前十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點受體和基因組之間的多步驟信號轉導級聯(lián)途徑——受體作為最終使一個或多個轉錄因子激活或失活的一系列步驟中的第一步。哺乳動物中較為重要的級聯(lián)途徑：MAP（有絲分裂原活化蛋白）激酶系統(tǒng)Ras系統(tǒng)SAP（應激激活蛋白）激酶系統(tǒng)目前二十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點MAPK激酶途徑的信號轉導目前二十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點Ras系統(tǒng)GAP(GTP酶活化蛋白)失活RasGNRP(鳥苷酸釋放蛋白）活化Ras活化的Ras通過不同的通路起作用目前二十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點信號級聯(lián)中蛋白質相互作用的模式上游蛋白磷酸化，因此能夠結合下游蛋白，然后導致下游蛋白的受體結構域磷酸化，信號放大目前二十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點通過第二信使的信號轉導第二信使,是專一性較差得胞內信號物質，可將來自一個細胞表面受體的信號向幾個方向進行傳導，從而產(chǎn)生多種細胞活動。如：Ca2+cAMPDAG(二?；视停㊣P3(肌醇三磷酸）目前二十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點p300/CBP應答cAMP和Ca2+目前二十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點p300/CBP調控組蛋白乙酰化影響基因組活性目前二十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點闡明一個信號途徑—TGF-βTGF-β的細胞表面受體是能激活細胞內多種靶蛋白的絲氨酸-蘇氨酸激酶由TGF-β結合引發(fā)的信號轉導過程包含一套稱為SMAD家族的蛋白質Smad1,Smad2,Smad3,Smad5,是受體調節(jié)的SMADSMAD4是輔助中介因子目前二十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點Smad6和Smad7對TGF-β信號途徑有抑制作用兩種模型：1.Smad6和Smad7阻止活化的受體磷酸化其他的SMAD蛋白抑制信號轉導；2.抑制性的SMAD蛋白結合一個或多個其他的SMAD蛋白，將這些蛋白從信號轉導途徑中除去，因而阻止了信號的轉導。目前二十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點信號轉導的復雜性目前二十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點第二節(jié)基因組活性的永久和半永久性變化基因組活性永久性或半永久性逆轉方式：基因組重排染色體結構改變反饋環(huán)改變目前三十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因組重排酵母交配型由基因轉換決定目前三十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因組重排是免疫球蛋白和T細胞受體多樣性的原因目前三十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點特異免疫球蛋白的合成免疫球蛋白類型轉換目前三十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點染色質結構改變常染色質、異染色質間的改變X染色體失活polycomb基因家族polycomb通過引發(fā)異染色質形成使某些基因組片段沉默目前三十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點三胸蛋白（trithorax）目前三十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因組的反饋環(huán)調節(jié)轉錄因子表達后結合于自身基因的順式元件，反饋調控自身基因表達MyoD轉錄因子果蠅的變形蛋白目前三十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因組活性的其他調控方式RNA調控基因組轉錄后活性表觀遺傳調控用轉錄因子將體細胞基因組重編程——誘導多能干細胞(iPSCs)目前三十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點RNA調控基因組轉錄后活性調控RNA是小RNA細菌中RNA介導的調控1）參與質粒的復制調控2）基因表達調控真核生物中RNA介導的調控1）RNAi是真核生物的主要調控方式2）miRNA分子的合成與功能目前三十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點RNA干擾（RNAinterference,RNAi）真核生物中存在多種類型很短的RNA分子，它們能抑制或沉默那些與其具有同源序列的基因的表達，這種調控機制稱為RNA干擾(RNAi)，也稱為RNA沉默（RNAsilencing）。多種表現(xiàn)方式：1）抑制mRNA翻譯2）降解mRNA3）沉默指導mRNA轉錄的啟動子目前三十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點RNAi是真核生物的主要調控機制調控的小RNA來源：源于雙鏈RNA前體的siRNA(smallinterferingRNA);源于細胞內基因編碼RNA前體的miRNA(microRNA)小RNA抑制同源靶基因表達的途徑：1）引起靶基因編碼mRNA的降解2）抑制mRNA翻譯3）對靶基因所在染色質進行翻譯修飾而沉默其轉錄。目前四十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點小RNA可以指導染色質修飾目前四十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點表觀遺傳調控基因表達的模式有時必須得到繼承在同時缺乏突變和起始信號的情況下，基因表達模式的繼承稱為表觀遺傳（epigenetic）調控目前四十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點DNA甲基化模式可以通過細胞分裂得以維持目前四十三頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點信號半永久性改變基因組活性的例子Pdhs-3::dhs-3::gfpCommondietDifferentdiet目前四十四頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點誘導多能干細胞(iPSCs)里程碑：山中伸彌的偉大發(fā)現(xiàn)2006年日本京都大學教授山中伸彌在《細胞》上率先報道了誘導多能干細胞的研究。他們把Oct3/4,Sox2、c-Myc和Klf4這四種轉錄因子基因克隆入病毒載體，然后引入小鼠成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)可誘導其發(fā)生轉化，產(chǎn)生的iPS細胞在形態(tài)、基因和蛋白表達、表觀遺傳修飾狀態(tài)、細胞倍增能力、類胚體和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都與胚胎干細胞相似。目前四十五頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點第四節(jié)發(fā)育過程中基因組活性的調控發(fā)育存在一系列復雜的遺傳、細胞和生理事件，這些事件必須按照正確的順序在適當?shù)募毎性诤线m的時間發(fā)生，才能確保發(fā)育途徑順利地完成指導細胞在發(fā)育過程中表達不同基因組合的策略確定基因差異表達策略的例證果蠅的發(fā)育分子生物學目前四十六頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點基因表達是細胞從環(huán)境接受信號的表達遺傳背景相同的細胞為何表達不同的基因組合進而分化為不同的細胞？指導細胞在發(fā)育過程中表達不同基因組合的三種策略：1）mRNA定位（mRNAlocalization）2）細胞-細胞接觸（cell-to-cellcontact）3）分泌信號分子擴散傳導(signalingthroughthediffusionofasecretedsignalingmolecular)目前四十七頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點細胞骨架的固有極性使某些RNA在卵細胞和胚胎中被定位化細胞分裂過程中使關鍵的調節(jié)分子非對稱分配，這些非對稱分配的分子通常是mRNA定位機制：1）mRNA通過特定3’-UTR區(qū)序列結合適配蛋白（adapterprotein）2）適配蛋白包含兩個結構域，其一結合mRNA的3’-UTR，另一個結合細胞骨架的特定成分，如肌球蛋白3）肌球蛋白或微管蛋白等細胞骨架成分具有內在極性，表現(xiàn)為正端的定向生長。mRNA通過適配蛋白沿這些骨架成分運輸而被定位化。目前四十八頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點細胞-細胞接觸和細胞分泌的信號分子都會激發(fā)相鄰細胞基因表達改變實際上是胞外信號對基因組活性的調節(jié)：信號傳導調節(jié)目前四十九頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點分泌信號的分子梯度可以引導細胞遵循位置性的不同發(fā)育途徑細胞、組織和器官的特定位置性對發(fā)育生物學是一個重要的主題，決定發(fā)育中位置的影響力稱為位置信息。建立位置信息的最常見方式是通過分泌信號的分子梯度來引導。一小部分細胞的分泌信號形成細胞外梯度，接近分泌細胞的細胞接受高濃度分泌蛋白，發(fā)育成特定細胞類型，相距較遠的細胞接受較低濃度的信號分子經(jīng)歷不同的發(fā)育途徑，這些控制位置信號的信號分子稱為成形素（morphogen）。目前五十頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點例證一：酵母（S.cerevisiae）

Ash1阻抑蛋白定位導致HO基因關閉并控制酵母交配類型Ash1mRNA定位于Daughtercell目前五十一頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點例證二：海鞘（Cirona）

Macho-1mRNA定位啟動尾肌的分化目前五十二頁\總數(shù)五十六頁\編于十六點例證三：枯草芽孢桿菌（B.sub