論胰島素在型糖尿病治療中的地

論胰島素在型糖尿病治療中的地第1頁/共38頁2013年最新IDF糖尿病地圖：

糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlas第2頁/共38頁我國T2DM患者僅10%

血糖控制達標，平均HbA1C控制不理想我國糖尿病的治療現(xiàn)狀欠佳，血糖控制不理想1.中國2型糖尿病防治指南(2010年版),序言.2.GuangNing,etal.JAMA.2013;310(9):948-958.3.Li-Nong

Ji,etal.BMCPublicHealth.2013.21;13:602.糖尿病患者被診斷者1接受治療者2血糖控制者2100%39.3%25.8%10.24%2011年全國606家醫(yī)院橫斷面調(diào)查結(jié)果3A1C<7%8.21%7.80%7.67%口服藥聯(lián)合胰島素n=80,973單純口服藥n=157,212口服藥聯(lián)合GLP-1類似物n=454

全部人群：238,639第3頁/共38頁不同病程階段患者血糖達標率均較低，且胰島素起始較晚JIetal.BMCPublicHealth

2013;13:602平均HbA1C水平8.1%7.7%7.8%8.1%HbA1C<7%達標率30.3%35.4%30.3%26.3%病程（年）患者百分比為什么隨病程進展需要不斷增加胰島素？——不同階段患者胰島素分泌的特點第4頁/共38頁空腹血糖餐后血糖胰島素抵抗胰島素水平β細胞不斷衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相對功能(%)40035030025020015010050300250200150100500-15-10-5051015202530糖尿病前期(IFG，IGT)Ismail-BeigiF.ArchIranMed.2012;15(4):239–246.2型糖尿病的自然病程：β細胞功能不斷減退而胰島素抵抗變化不大β細胞功能減退是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因第5頁/共38頁SEN,胰島素敏感性指數(shù)?I30/?G30,早相胰島素分泌指數(shù)HOMA-β,穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細胞功能指數(shù)中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴重安雅莉,李光偉,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4SEN?I30/?G30HOMA-β與正常對照組相比的百分比<6.96.9~<8.38.3~<9.7≥9.7mmol/L空腹血糖分組第6頁/共38頁中國患者胰島素分泌功能隨病程進展而逐漸下降Y.Bi,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism2012;14:174–180.FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)遵循中國指南，及時、規(guī)范的補充外源性胰島素第7頁/共38頁為進一步規(guī)范糖尿病治療中國2型糖尿病防治指南(2013版)征求意見稿——2013年CDS年會亮相新指南正式頒布指日可待第8頁/共38頁2013版最新CDS指南：及時起始胰島素治療T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍未達到控制目標，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療對新發(fā)病且與T1DM鑒別困難的、消瘦的糖尿病患者，應(yīng)把胰島素作為一線藥物在糖尿病治療過程中（包括新診斷的T2DM患者），出現(xiàn)無明顯誘因體重下降時，應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素治療根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素治療2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）第9頁/共38頁2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013版最新CDS指南：

預(yù)混胰島素被推薦為口服藥失效患者胰島素起始治療的選擇之一第10頁/共38頁Giugliano

D,etal.JDiabetesComplications.2011;25(4):275-81患者比例（%）預(yù)混胰島素起始治療后HbA1c達標比例優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素第11頁/共38頁薈萃分析：與基礎(chǔ)胰島素、口服降糖藥比較，預(yù)混胰島素不增加重度低血糖風險Qayyum

etal.AnnInternMed.2008;149:549-60比較OddsRatio(95%CI),%研究總數(shù)

(患者例數(shù)),n第12頁/共38頁最新3756研究顯示：中國患者起始門冬胰島素30每日1次注射較基礎(chǔ)胰島素血糖控制更平穩(wěn)*

p<0.05門冬胰島素30和甘精胰島素相比*

p<0.05門冬胰島素30和甘精胰島素相比早餐前早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前早上2-4點第二天早餐前門冬胰島素30(n=261)甘精胰島素(n=260)0周24周SMBG(mmol/L)16.015.014.013.012.011.010.09.08.07.06.05.04.0****Wenying

Yang,etal.Curr

MedResOpin

2013Sep3.[Epub

aheadofprint]第13頁/共38頁RCTs和觀察性研究基線特征:

已進行的大量起始門冬胰島素30每日2次注射研究

INITIATE1EuroMIX2Action31707研究4PRESENT5IMPROVE6A1Chieve7INTENSE8觀察時間28周26周24周24周3個月26周24周16周基線HbA1c

9.7%9.2%8.1%9.5%9.1%9.46%9.5%9.85%入組前治療方案未用INS未用INS未用INS一種以上OAD,未用INS使用OAD,未用INS32.3%未治療;59.3%使用OAD;8.1%INSOADs其他降糖治療未用INS門冬胰島素30起始劑量早、晚各5-6U早晚各0.1U/kg早、晚各6U早、晚各0.4U/kg日劑量0.430.14U/kg,95.8%BID0.410.17U/kg日劑量0.460.18U/kg未詳細說明聯(lián)合OADs二甲雙胍±吡格列酮二甲雙胍二甲雙胍±吡格列酮停用所有OADs二甲雙胍等在原有治療上追加或轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等未詳細說明1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.5.高妍,郭曉慧.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(6):616-9.6.Wen-yingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101-7.7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.8.紀立農(nóng)等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751.OADs,口服降糖藥INS,胰島素第14頁/共38頁RCTs和觀察性研究結(jié)果均顯示:

不同基線時起始門冬胰島素30每日2次均可有效降低HbA1C水平1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.5.高妍,郭曉慧.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(6):616-9.6.Wen-yingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101-7.7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.8.紀立農(nóng)等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751.9.2%

7.5%8.1%6.6%0.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1c(%)INITIATE12005年EuroMix22006年170742008年P(guān)RESENT5中國,2008年IMPROVETM6中國,2010年9.7%6.9%ACTION32009年9.1%

7.1%9.46%6.64%觀察性研究隨機對照試驗7.0%9.5%A1Chieve7中國,2012年9.5%7.0%INTENSE8中國,2011年7.25%9.85%第15頁/共38頁RCTs和觀察性研究結(jié)果均顯示:OAD療效不佳時起始門冬胰島素30每日2次，重度低血糖發(fā)生較少1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.5.高妍,郭曉慧.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(6):616-9.6.Wen-yingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101-7.7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12.8.紀立農(nóng)等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751.INITIATE12005年EuroMix22006年170742008年P(guān)RESENT5中國,2008年IMPROVETM6中國,2010年ACTION32009年A1Chieve7中國,2012年INTENSE8中國,2011年0.050.000.020.060.010.1260.0030.00ΔHbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5-2.0-2.8-2.5-2.6觀察性研究隨機對照試驗第16頁/共38頁胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物當僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時，保留原有口服降糖藥物，不必停用胰島素促分泌劑使用方法繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.2U/kg/d。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4U直至空腹血糖達標調(diào)整時間如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）第17頁/共38頁胰島素的起始治療中預(yù)混胰島素的使用預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1-2次的注射方案。當使用每日2次注射方案時，應(yīng)停用胰島素促泌劑每日1次預(yù)混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2/kg/d，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4U直至空腹血糖達標每日2次預(yù)混胰島素起始的胰島素劑量一般為0.2-0.4kg/d，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4U，直至血糖達標2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）第18頁/共38頁為實現(xiàn)血糖達標，需要不斷調(diào)整和優(yōu)化治療方案如何實現(xiàn)胰島素治療的更優(yōu)化方案？基礎(chǔ)胰島素療效不佳時預(yù)混胰島素療效不佳時第19頁/共38頁基礎(chǔ)胰島素劑量繼續(xù)優(yōu)化無法實現(xiàn)HbA1C的持續(xù)改善當基礎(chǔ)胰島素劑量超過0.5U/kg/d，繼續(xù)增加胰島素劑量HbA1C的改善并不顯著，應(yīng)及時加用第二種胰島素Monnieretal.DiabetesMetab2006;32:7-13.胰島素劑量(U/kg/天)HbA1C的改變(%)第20頁/共38頁1.Inzucchi

SE,etal.DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.2./files/algorithm-05-01-2013.pdf指南推薦，基礎(chǔ)胰島素治療不達標時，可以優(yōu)化為預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)-餐時胰島素治療第21頁/共38頁LanScape研究：單用基礎(chǔ)胰島素不達標時，

門冬胰島素30BID和基礎(chǔ)+餐時療效和安全性的比較Vora

etal.ADAposter2013:47-LBOADs,口服降糖藥主要入組條件2型糖尿病，基礎(chǔ)胰島素治療>3個月充分調(diào)整劑量后HbA1c

7.5–11.0%隨機分組條件導入期：調(diào)整甘精胰島素劑量FPG<7.0mmol/L,停用除二甲雙胍外的所有OADsFPG<7.0mmol/L但HbA1c>7.0%的患者1:1隨機分組甘精胰島素QD+谷賴胰島素QD主餐時(n=170)門冬胰島素30

BID(n=165)治療隨機分組導入08或1224周第22頁/共38頁門冬胰島素30BID和甘精+餐時胰島素HbA1C下降幅度相當主要終點：HbA1CHbA1C自基線的改變(%)甘精+餐時門冬胰島素30BIDVora

etal.ADAposter2013:47-LBLS均值(SE)差異

0.21(0.09),NS第23頁/共38頁門冬胰島素30夜間低血糖事件顯著低于甘精+餐時胰島素安全性：低血糖風險Vora

etal.ADAposter2013:47-LB發(fā)生率：事件/年p=0.019p=NS第24頁/共38頁臨床研究證明：

基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為門冬胰島素30進一步降低HbA1C水平1.高妍等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,12:1019-1022.2.HaddadJ,et

al.DiabetesTher.2013;4(2):309-19HbA1C水平(%)BIAsp-1960研究1A1chieve大型觀察性研究2-1.9%16周24周-1.32%基線(基礎(chǔ)胰島素治療)門冬胰島素30BID治療第25頁/共38頁臨床研究證明：

基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為門冬胰島素30低血糖發(fā)生率低1.高妍等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,12:1019-1022.2.HaddadJ,et

al.DiabetesTher.2013;4(2):309-19.發(fā)生率：事件/人?年BIAsp-1960研究1A1chieve大型觀察性研究2低血糖發(fā)生率(%)第26頁/共38頁為實現(xiàn)血糖達標，需要不斷調(diào)整和優(yōu)化治療方案如何實現(xiàn)胰島素治療的更優(yōu)化方案？基礎(chǔ)胰島素療效不佳時預(yù)混胰島素療效不佳時第27頁/共38頁胰島素類似物的臨床優(yōu)勢得到指南充分肯定1.《中國2型糖尿病防治指南》（修改意見稿）2./guidelines/postmeal-glucose第28頁/共38頁新近發(fā)布的3984研究：預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為門冬胰島素30后

由研究者調(diào)整劑量或由受試者自行調(diào)整劑量篩選期培訓期維持期-1周0周4周20周AGI，α-葡萄糖苷酶抑制劑研究者調(diào)整劑量組門冬胰島素30BID+二甲雙胍+

AGI隨機化篩選受試者自行調(diào)整劑量組門冬胰島素30BID+二甲雙胍+

AGI主要入組條件年齡18-65歲確診2型糖尿病>12個月預(yù)混或自行混合人胰島素BID+二甲雙胍+

AGI>3月HbA1c7.0-9.5%隨機分組條件隨機分組后接受門冬胰島素30使用的培訓4周YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第29頁/共38頁受試者基線資料受試者調(diào)整組研究者調(diào)整組受試者人數(shù)172172年齡(歲)54.853.4女性:男性(%)45.9:54.158.7:41.3體重(kg)70.369.5BMI(kg/m2)25.825.5糖尿病病程(年)

10.510.6基線HbA1c

(%)

8.1

8.1基線FPG(mmol/L)

8.8

9.1*兩組組間比較無統(tǒng)計學差異YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第30頁/共38頁預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為門冬胰島素30：HbA1C明顯下降，

且50.6%患者達到HbA1C<7.0%而無低血糖發(fā)作的復(fù)合終點n=344試驗終點達標患者比例患者比例(%)HbA1C<7.0%HbA1C<7.0%且無低血糖發(fā)作基線與試驗終點HbA1c變化HbA1C水平(%)-1.32%YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第31頁/共38頁預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30治療后隨著劑量的調(diào)整，患者HbA1c顯著下降，低血糖發(fā)生率低YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117受試者自行調(diào)整組發(fā)生率（事件/患者年）研究者調(diào)整組發(fā)生率（事件/