透析患者的血壓管理

透析患者的血壓管理第1頁/共49頁高血壓不僅是透析患者的主要原發(fā)病也是常見并發(fā)癥之一1.AnnualDateReport.www.USRDS.ORG2.

NationalInstitutesofHealth,NationalKidneyDiseaseEducationProject(NKDEP),200381.5%2013年美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果1ComplicationsofCKD:prevalenceincreasesbystage2第2頁/共49頁中國透析患者合并高血壓比例高，且血壓控制狀況不樂觀81.5%的透析患者中合并高血壓11、中國人民解放軍腎臟病專業(yè)協(xié)作組.中國血液凈化.2005;4:235-238.2、腎臟病與透析腎移植雜志.2008;17(2):128-134.中國人民解放軍腎臟病專業(yè)協(xié)作組對國28個省市44家醫(yī)院血液透析患者的流行病學(xué)調(diào)查81.5%南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病研究所血液凈化中心188例患者血壓控制情況透析高血壓人群中32.8％表現(xiàn)為難治性高血壓55.3%的透析患者血壓未達(dá)標(biāo)1第3頁/共49頁高血壓顯著增加透析患者全因死亡風(fēng)險BansalN,etal.Hypertension.2015,65(1):93-100.透析后收縮壓10mmHg26％全因死亡P<0.001第4頁/共49頁2009年Lancet薈萃分析顯示：

降壓治療顯著降低透析患者全因死亡及心血管事件、心血管死亡風(fēng)險系統(tǒng)檢索了1950-2008.11Medline，Embase，theCochraneLibrary，共納入8篇研究，1679例透析患者，共發(fā)生495例心血管事件血壓每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡風(fēng)險顯著降低29%、20%和29%風(fēng)險比95%CIP值心血管事件0.710.55-0.920.009全因死亡0.800.66-0.960.014心血管死亡0.710.50-0.990.044HiddoJLambersHeerspinka,etal.Lancet.2009March21;373(9668):1009–1015.第5頁/共49頁我國透析患者人數(shù)眾多，合并高血壓患者比例高，血壓控制情況不樂觀。透析患者的血壓管理是目前急需解決的問題第6頁/共49頁指南推薦CCB在透析降壓治療中占有重要地位長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識中國高血壓防治指南2010長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616.王擁軍等.中華內(nèi)科雜志.2014;53(8):672-676長效二氫吡啶CCB臨床應(yīng)用多學(xué)科專家建議長效CCB降壓效果明確，保護(hù)腎功能，腎衰治療中具有重要地位如果存在ACEI或ARB使用禁忌時，應(yīng)該選用CCB終末期腎病的降壓治療可用鈣通道阻滯劑、袢利尿劑等降壓治療長效DHB-CCB可用于腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、高血壓腎損傷、糖尿病腎病或其他繼發(fā)性腎臟病合并高血壓的患者；也可用于造影劑、環(huán)孢素A導(dǎo)致的腎損害或正在接受血液透析或腹膜透析的患者第7頁/共49頁實(shí)際臨床中透析高血壓患者CCB使用較多中華腎臟病雜志.2011,27(8):576-580.全組（n=726）CKD1+2期（n=177）CKD3期（n=172）CKD4+5期(未透析)（n=219）透析（n=158）用藥患者比例(%)第8頁/共49頁透析患者中，硝苯地平是應(yīng)用最廣泛的CCBKidneyInternational.2002;61:2157–2164.透析患者CCB處方率接受透析治療ESRD患者(n=3716)硝苯地平使用率21.6％第9頁/共49頁為何透析患者傾向于選擇硝苯地平？與其他CCB類藥物比較它在透析患者中有何優(yōu)勢？從透析患者的降壓治療需求來看？從其他額外獲益來看？第10頁/共49頁硝苯地平控釋片符合透析患者對降壓治療的基本需求AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S49-S57.KDOQI指南：透析患者的降壓治療需求有效降壓不影響交感活性降壓療效不受透析影響

推薦的降壓目標(biāo)值透析前：＜140/90mmHg透析后：＜130/80mmHg第11頁/共49頁硝苯地平控釋片?30mg治療輕中度高血壓，74%的患者達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)的患者加量至60mg治療，51%的患者達(dá)標(biāo)1700例輕中度高血壓患者接受硝苯地平控釋片?30mg治療，若未達(dá)標(biāo)，則第3或6周時，可加量至60mg，隨訪20周，達(dá)標(biāo)定義DBP<90mmHgClinicalTherapeuticsVol.19,No.,1997患者百分比（%）EXACT研究：硝苯地平控釋片30mg單藥達(dá)標(biāo)率74%，未達(dá)標(biāo)患者加量至60mg，達(dá)標(biāo)率繼續(xù)提高第12頁/共49頁ADVANCE-Combi：

聯(lián)合硝苯地平控釋片較聯(lián)合氨氯地平血壓達(dá)標(biāo)更早、更高HypertensionResearch.2006.29:789-796.比較硝苯地平控釋片20-40mg或氨氯地平2.5-5mg分別聯(lián)用纈沙坦40-80mg治療原發(fā)性高血壓臨床療效，兩組基線血壓均為162mmHg聯(lián)合硝苯地平控釋片較聯(lián)合氨氯地平更早達(dá)標(biāo)聯(lián)合硝苯地平控釋片較聯(lián)合氨氯地平達(dá)標(biāo)率更高硝苯地平控釋片+纈沙坦氨氯地平+纈沙坦第13頁/共49頁對于原發(fā)高血壓患者，無論透析與否硝苯地平均可顯著降低血壓第14頁/共49頁研究表明：拜新同?治療

透析的尿毒癥高血壓患者，具有良好的降壓效果組別例數(shù)治療前治療后2周治療后4周收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓治療組60163.45±13.45116.84±11.85147.37±12.6485.69±12.64142.89±12.9682.75±10.79對照組60161.65±12.74114.73±12.64152.77±11.6990.55±13.77161.65±12.7475.67±10.52P>0.05<0.05<0.05尿毒癥高血壓患者120例，隨機(jī)分為治療組和對照組各60例所有患者均進(jìn)行血液透析以及貧血等疾病的治療，同時治療組給予拜新同?口服治療，對照組給予鹽酸貝那普利口服治療中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè).

2013

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(4)

:82-82第15頁/共49頁硝苯地平控釋片符合透析患者對降壓治療的基本需求AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S49-S57.KDOQI指南：透析患者的降壓治療需求有效降壓不影響交感活性降壓療效不受透析影響

推薦的降壓目標(biāo)值透析前：＜140/90mmHg透析后：＜130/80mmHg第16頁/共49頁交感神經(jīng)激活是透析高血壓的重要機(jī)制在終末期腎病，血漿去甲腎上腺素升高明顯*P<0.050,**P<0.01vs健康對照;#P<0.05,##P<0.01vs.高血壓患者血漿去甲腎上腺素濃度(pmol/mL)早期ESRD未透析ESRD透析健康對照高血壓HypertensionResearch(2010)33,521–528TheLancet,Volume373,Issue9668,Pages981-982,21March2009****##*#第17頁/共49頁1.0Logrank7.75P=0.005<5.57nmol/l≥5.57nmol/LLogrank8.10P=0.004≥5.57nmol/L06.713.320.026.733.340.046.753.3<5.57nmol/l1.006.713.320.026.733.340.046.753.3全因死亡心血管事件時間（月）時間（月）交感激活和透析患者的全因死亡和心血管事件顯著相關(guān)血漿腎上腺素濃度血漿腎上腺素濃度累積事件的自由生存累積生存一項(xiàng)納入228例長期血液透析患者的研究顯示，交感激活和ESRD患者的全因死亡和心血管事件顯著相關(guān)Circulation.2002;105:1354第18頁/共49頁氨氯地平長期服藥可激活交感神經(jīng)硝苯地平控釋片初次治療和長期應(yīng)用均不增加交感活性JournalofHypertension1998;16:1357–1369氨氯地平（5/10mg,n=19)拜新同（30/60mg,n=19)第19頁/共49頁硝苯地平控釋片符合透析患者對降壓治療的基本需求AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S49-S57.KDOQI指南：透析患者的降壓治療需求有效降壓不影響交感活性降壓療效不受透析影響

推薦的降壓目標(biāo)值透析前：＜140/90mmHg透析后：＜130/80mmHg第20頁/共49頁血壓難以控制的透析患者需考慮藥物的透析清除AmericanJournalofKidneyDiseases.2005;45(4)Suppl3:S1-153.對于難以控制的高血壓，在選擇降壓藥時需考慮藥物的透析清除2005KDOQI透析患者CVD臨床實(shí)踐指南第21頁/共49頁影響藥物透析程度的主要因素2011

Dialysis

of

Drugs2011DialysisofDrugs中指出：影響藥物透析程度的因素有很多，主要包括藥物自身的理化特性（包括分子的大小，蛋白結(jié)合，分布容積，水溶解度，和血漿清除率）和透析系統(tǒng)的技術(shù)特性等第22頁/共49頁GITS技術(shù)讓硝苯地平控釋片

在透析患者治療中更具平穩(wěn)降壓優(yōu)勢藥物的理化特性一般規(guī)則下，單個因素對透析的影響硝苯地平控釋片氨氯地平藥物受透析影響的分析分子大小分子量越小的藥物越容易通過透析膜346.34567.1均為小分子，無顯著差異(對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，分子量大小對于是否被血液透析清除的影響?。┭獫{蛋白結(jié)合率藥物的蛋白結(jié)合率降低，透析清除率增加95%97.5%均較高（而只有游離成分才可起到降壓作用）水溶性水溶性較高的藥物容易被透析清除脂溶性脂溶性不易被透析清除腎臟清除率腎臟清除率高的藥物易被透析清除表觀分布容積大分布容積的藥物不容易被透析清除1.42–2.21L/Kg

21L/Kg沒有生理意義的參考因素硝苯地平控釋片是脂溶性藥物，不易被透析清除由于拜新同的控釋技術(shù)使得藥物每小時持續(xù)釋放，因此單看硝苯地平的藥代動力學(xué)參數(shù)是無意義的。即便游離分子被清除，但是仍有活性成分不斷進(jìn)入體內(nèi)，故較長效半衰期的藥物更可維持透析后的血壓2011

Dialysis

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Drugs第23頁/共49頁GITS技術(shù)使得硝苯地平藥物

每小時持續(xù)釋放，可平穩(wěn)維持透析后的血壓Therapywindow崔福德.藥劑學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006年第5版：394蔡小惠.緩釋控釋制劑的釋藥系統(tǒng)及其指導(dǎo)原則.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2001;7(1):57-60有效血藥濃度持續(xù)期：控釋片/緩釋片>普通片劑即便游離分子被清除，但是仍有活性成分不斷進(jìn)入體內(nèi)，保證體內(nèi)一直保持持續(xù)有效的藥物濃度第24頁/共49頁2013年版DialysisofDrug收錄數(shù)據(jù)顯示：

硝苯地平控釋片不受透析影響2013年版DialysisofDrug收錄數(shù)據(jù)顯示：硝苯地平不會被腹膜、常規(guī)和高通透析清除Dialysisof

Drugs是一本透析室醫(yī)生權(quán)威的參考書。它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對藥物影響的數(shù)據(jù)2011

Dialysis

of

Drugs第25頁/共49頁拜新同?說明書：透析不能清除硝苯地平硝苯地平控釋片說明書.第26頁/共49頁研究表明：透析過程對硝苯地平血藥濃度的影響很小，

硝苯地平幾乎不被透析清除

Br

JClinPharmac.

1985;

20:155-158.在尿毒癥、維持性透析治療的患者中進(jìn)行的體內(nèi)研究中，通過5例透析患者在服用硝苯地平膠囊10mg之后3小時開始透析，分別取透析器入口動脈端和出口靜脈端的血樣進(jìn)行硝苯地平濃度的測定。透析清除率是2.8±1.0mL/min，透析器提取率是2.3±0.8%，這兩個數(shù)據(jù)表明透析過程對硝苯地平血藥濃度的影響很小第27頁/共49頁為何透析患者傾向于選擇硝苯地平？從透析患者的降壓治療需求來看？從其他額外獲益來看？第28頁/共49頁拜新同?給透析高血壓患者帶來的額外獲益12心腦血管獲益良好安全性第29頁/共49頁高血壓顯著增加透析患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險血壓升高透析患者的心血管事件風(fēng)險明顯增加K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforcardiovasculardiseaseindialysispatients.AmJKidneyDis2005;45(Suppl3):S1–153.平均動脈壓增加10mmHg48％44％39%新發(fā)缺血性心臟病新發(fā)心衰左室肥厚=第30頁/共49頁2010KDIGO專家共識：降壓藥物選擇必須綜合考慮其心臟保護(hù)作用LevinNW,etal.KidneyInt.2010;77(4):273-84.總的來說，對于血液透析人群，所有降壓藥物均可使用，劑量由藥物透析清除率和血液動力學(xué)不穩(wěn)定性決定然而，同時必須根據(jù)目前有限的證據(jù)，綜合考慮這些藥物的心臟保護(hù)作用第31頁/共49頁硝苯地平控釋片早期達(dá)標(biāo)同時及早全面保護(hù)血管保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞ENCOREII2:硝苯地平控釋片長期治療可明顯改善CAD患者的管腔直徑ENCOREI1:硝苯地平控釋片明顯改善CAD患者的管腔直徑抑制血管平滑肌增生INSIGHT3：硝苯地平控釋片有效抑制頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）的增厚抗動脈粥樣硬化INTACT4：硝苯地平顯著減少冠狀動脈粥樣硬化病灶JMIC-B研究5：硝苯地平控釋片顯著延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展1.Circulation.2003;107(3):422-82.EurHeartJ.2009;30(13):1590-73.Hypertension.2001;37:1410-34.CardiovascDrugsTher.1990;4Suppl5:1047-68.5.Hypertension.2005;45:1153-8第32頁/共49頁ACTION腎臟亞組研究：硝苯地平控釋片降低腎功能異?；颊咝难苁录L(fēng)險JHypertens.2007,25(8):1711-8.120100806040200卒中/TIA新發(fā)心衰97臨床事件發(fā)生例數(shù)562140ACTION研究納入7665例穩(wěn)定型心絞痛患者，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)加用硝苯地平控釋片和安慰劑治療，平均隨訪4.94年，上圖所示為合并腎功能異?；颊甙l(fā)生心腦血管事件的例數(shù)硝苯地平控釋片組(n=1129)安慰劑組(n=1181)HR=0.73,95%CI=0.60-0.88HR=0.72,95%CI=0.55-0.9527%28%第33頁/共49頁硝苯地平控釋片顯著減輕了內(nèi)皮素1和去氧腎上腺素所介導(dǎo)的血管收縮SudanoI,etal.Hypertension.2007,49(2):285-90內(nèi)皮素去氧腎上腺素前臂血流量變化(%)μg/100ml前臂組織物/minμg/100ml前臂組織物/min正常血壓人群(n=9)治療前高血壓患者(n=21)治療后高血壓患者(n=21)**#####*P＜0.05正常血壓人群vs高血壓患者#P＜0.05治療前高血壓患者vs治療后高血壓患者對正常血壓人群，高血壓患者接受拜新同治療前后進(jìn)行前臂血流量反應(yīng)研究結(jié)果顯示，隨著去氧腎上腺素和內(nèi)皮素注射量的增加，血壓正常人群的血流量迅速下降；高血壓患者接受拜新同治療前血流下降水平與血壓正?；颊呦喈?dāng)；但接受硝苯地平控釋片治療后，血流量的下降水平顯著減緩，減輕內(nèi)皮素1介導(dǎo)的血管收縮，保護(hù)血管，降低臨床事件風(fēng)險第34頁/共49頁長期使用硝苯地平控釋片可降低透析患者脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)該研究納入93例血壓透析高血壓患者，分為硝苯地平控釋片組(n=47)和非硝苯地平控釋片組(n=46),隨訪2年，記錄患者的PWV值11010090基線第1年第2年NSP<0.01PWV的變化(%)非硝苯地平控釋片組硝苯地平控釋片組非硝苯地平控釋片組在第2年P(guān)WV增加了11%，而硝苯地平控釋片組降低了2%，2組間存在顯著性差異(P<0.01)CardiovascDrugsTher.1990Aug;4Suppl5:987-90.第35頁/共49頁硝苯地平控釋片顯著降低透析患者

全因死亡、心血管/卒中相關(guān)死亡風(fēng)險KidneyInternational,Vol.61(2002),pp.2157–216437%心血管/卒中相關(guān)死亡30%全因死亡風(fēng)險降低(%)3020010P=0·001P=0·006該研究納入4065例終末期腎病患者，收集患者透析60天后的數(shù)據(jù)第36頁/共49頁拜新同?給透析高血壓患者帶來的額外獲益12心腦血管獲益良好安全性第37頁/共49頁25p<0.016543210硝苯地平控釋片利尿劑聯(lián)合用藥INSIGHT研究腎功能損害患者比例(%)硝苯地平控釋片顯著降低腎功能損害發(fā)生率

Cardiologia(Rome,Italy)1997Apr;42(4):397-403.對腎臟功能的進(jìn)一步分析表明，利尿劑組有5%的患者出現(xiàn)腎臟功能損害，明顯高于拜新同組(2%)。以上兩項(xiàng)結(jié)果表明，與利尿劑相比，拜新同具有較好的腎臟安全性第38頁/共49頁硝苯地平控釋片顯著減少尿酸異常的發(fā)生與基線期比較尿酸異常(>=7mg/dl)的比例(%)6個月與基線期比較尿酸水平的變化(mg/dl)硝苯地平控釋片組n=2844安慰劑組n=2844硝苯地平控釋片組n=3364安慰劑組n=3418JournalofHypertension2007,25:1711–1718P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001第39頁/共49頁透析低血壓是血壓透析的常見并發(fā)癥且危害嚴(yán)重53.7%20-30%醫(yī)學(xué)綜述.2000;6(2):91-93.透析低血壓可引起一系列不適癥狀，如惡心、嘔吐、胸悶、頭暈、無力、冷感、出汗，重者可有呼吸困難、面色蒼白、黑朦、肌肉痙攣，甚至一過性的意識喪失，有腦動脈硬化和冠心病的患者，可誘發(fā)抽搐和心絞痛發(fā)作第40頁/共49頁藥物蓄積易引發(fā)透析患者的低血壓發(fā)生Pollak教授在ESHinChina之2016中歐高峰論壇中指出，因?yàn)殚L半衰期藥物易發(fā)生藥物蓄積，使用半衰期較長的藥物，在達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度前采取其他降壓措施，可能導(dǎo)致過度治療。一旦發(fā)生低血壓，即便停藥，也需較長時間恢復(fù)。硝苯地平GITS則可實(shí)現(xiàn)劑量快速調(diào)整。硝苯地平本身降壓特點(diǎn)及GITS帶來的控釋效果使其成為大部分高血壓患者的適宜選擇Pollak,etal.CitationClinTranslSci(2017)00,1–8.第41頁/共49頁長半衰期藥物停藥后需

更長時間清除不良反應(yīng)維持時間長長半衰期藥物停藥后，藥物從體內(nèi)清除需要的時間較長，不良反應(yīng)不會很快停止，可能給患者帶來危險短效藥物停藥后，不良反應(yīng)很快停止，安全性更好藥物的體內(nèi)蓄積和排泄與清除半衰期的關(guān)系按一級動力學(xué)消除的藥物經(jīng)過一個t1/2后，消除50%，經(jīng)過兩個t1/2后，消除75%，經(jīng)過5個t1/2，體內(nèi)藥物消除約97%，即經(jīng)5個t1/2，藥物可從體內(nèi)基本消除血藥濃度(%)半衰期的數(shù)量(個)97%楊寶峰，藥理學(xué)(第8版)，人民衛(wèi)生出版社第42頁/共49頁控釋制劑（controlledreleasepreparations）系指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)的制劑。其藥物釋放主要以零級或接近零級速率釋放硝苯地平控釋片快速消除，不會產(chǎn)生藥物蓄積常規(guī)劑型硝苯地平的終末消除半衰期為1.7-3.4h。因?yàn)榭蒯屍屗幒臀者^程中血漿藥物濃度呈平臺樣，所以硝苯地平控釋片給藥后的終末消除半衰期這一藥代動力學(xué)參數(shù)沒有實(shí)際意義。硝苯地平控釋片末次給藥后，血漿藥物濃度逐漸降低，消除半衰期與常規(guī)劑型相同1.GrundyJS,FosterRT.ClinPharmacokinet.1996;30(1):28-51.2.拜新同說明書硝苯地平濃度(ug/L)硝苯地平控釋片硝苯地平速釋膠囊04812162024250200150100500時間(h)第43頁/共49頁綜合比較，硝苯地平控釋片治療低血壓發(fā)生率低第44頁/共49頁對于需快速調(diào)整治療方案或考慮

到安全性的患者，硝苯地平控釋片較氨氯地平更為適用氨氯地平硝苯地平控釋片通過CYP3A4代謝

半衰期為30-50小時

穩(wěn)態(tài)周期為7-8天可通過CYP3A4快速代謝

半衰期為2小時

穩(wěn)態(tài)周期為6-8小時給藥后快速達(dá)到最大的全身暴露量–血清濃度緩慢下降波動指數(shù)<2GITS零級釋放–每日一次給藥更為方便，且可實(shí)現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的治療

有效的波動指數(shù)1不適用于：急診用藥患者或需要劑量快速增加的住院患者，或者急病發(fā)作時會出現(xiàn)血壓下降的虛弱患者對需要快速滴定的住院患者及快速停藥的體弱長者而言最適合對于腹瀉或出現(xiàn)低血壓的患者，更易于停藥調(diào)整，不會產(chǎn)生過度治療第45頁/共49頁小結(jié)中國透析患者人數(shù)眾多，合并高血壓患者比例高，血壓控制情況不樂觀。透析患者的血壓管理是目前急需解決的問題指南推薦CCB在透析降壓治療中占有重要地位；實(shí)際臨床中透析高血壓患者CCB使用較多拜新同?能有效降低透析高血壓患者的血壓，不影響交感神經(jīng)活性，且療效不受透析影響透析高血壓患者使用拜新同?可有效預(yù)防心腦血管