降脂藥的分類及他汀類藥物新進(jìn)展

降脂藥的分類及他汀類藥物新進(jìn)展第1頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血脂與血脂失調(diào)降脂藥分類他汀類藥物進(jìn)展多效性安全性CompanyLogo第2頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四概念血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸CompanyLogo第3頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四脂蛋白CompanyLogo第4頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四脂蛋白的組成脂蛋白分子大小(nm)化學(xué)組成(%)FCPLApoTGCECM80-500252883VLDL30-8071895412IDL25-30919172233LDL20-2592222641Lp(a)2691834336HDL21062844418HDL3832555314CompanyLogo第5頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織脂蛋白的生理功能CompanyLogo第6頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四高脂血癥血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn),稱為高脂蛋白血癥。近年來(lái),已逐漸認(rèn)識(shí)到血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而,有人建議采用脂質(zhì)異常血癥,并認(rèn)為這一名稱能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。CompanyLogo第7頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四高血脂的危害脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS,產(chǎn)生CHD和周圍血管病等家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓

TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動(dòng)脈上引起脂血癥眼底改變純合子家族性高膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎CompanyLogo第8頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四降血脂藥分類膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)脂質(zhì)抗氧化劑(普羅布考)多烯脂肪酸類(魚油類)天然藥物類CompanyLogo第9頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四樹脂類降脂機(jī)制：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解。代表藥物烤來(lái)烯胺CompanyLogo第10頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四煙酸類降脂機(jī)制：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。代表藥物煙酸、阿司莫西、煙酸肌醇酯CompanyLogo第11頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四貝特類降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。代表藥物氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、益多酯、吉非貝齊、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特CompanyLogo第12頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。代表藥物洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀CompanyLogo第13頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四魚油類降脂機(jī)制：抑制肝內(nèi)脂質(zhì)及脂蛋白的合成，促進(jìn)膽固醇從糞便中排出。另外，它還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減少血栓形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，減低冠心病的發(fā)病率。這很可能是通過(guò)影響前列腺素代謝、改善血小板及白細(xì)胞功能而起作用的。代表藥物多烯康膠丸、脈樂(lè)康、魚油烯康CompanyLogo第14頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四脂質(zhì)抗氧化劑降脂機(jī)理：降低膽固醇合成與促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。其降血高密度脂蛋白膽固醇的臨床意義未明。本品對(duì)血甘油三酯的影響小?？寡趸饔茫罕酒酚酗@著的抗氧化作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。代表藥物普羅布考CompanyLogo第15頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四天然藥物類燕麥片蕎麥片山楂丸亞油酸橡膠種子油蠶蛹油月見草油藻酸雙酯鈉絞股蘭總甙片CompanyLogo第16頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

他汀類藥物新進(jìn)展

第一個(gè)他汀類藥物（Mevastatin，美伐他?。┦怯扇毡舅幬飳W(xué)家AkiraEndo于1973年發(fā)現(xiàn)的，但該藥物毒性很大，最終不能面世，如今是生產(chǎn)普伐他汀的原料。首家將他汀類藥物研發(fā)成功并投入市場(chǎng)的是默沙東公司，其產(chǎn)品洛伐他汀至今仍在廣泛使用?？梢哉J(rèn)為，他汀類藥物是美國(guó)有史以來(lái)開發(fā)最成功、銷售情況最好以及很少遭遇重大挫折的一大類臨床新藥。所以，包括默克、輝瑞、先靈葆雅、諾華、百時(shí)美施貴寶和阿斯利康等大公司都有他汀類生產(chǎn)線。唯一受到挫敗的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。CompanyLogo第17頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四代表藥物藥物名別名常規(guī)劑量洛伐他汀(lovastatin)美降之

羅華寧

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚頓服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百樂(lè)鎮(zhèn)10-40mg/d,每晚頓服。氟伐他汀(fluvastatin)來(lái)適可20-80mg/d,每晚頓服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他?。≧osuvastatain）可定10～40mg/d,每日一次CompanyLogo第18頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四結(jié)構(gòu)OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOPravastatinCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3AtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na++OCH3CH3NO*Ca++OOCompanyLogo第19頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀藥效基團(tuán)OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R,5S)親水的磺酸基團(tuán)相對(duì)親脂性*-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀*

logDatpH7.4CompanyLogo第20頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)廣泛首過(guò)代謝，生物利用度低基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄主要通過(guò)P450酶系代謝高蛋白結(jié)合率藥物相互作用廣泛CompanyLogo第21頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物體內(nèi)處置比較（1）

品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg穩(wěn)態(tài)時(shí)0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白結(jié)合率>95%98%>98%43-55%95%88%代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10％）代謝物β-羥基衍生物、6-羥基衍生物、另二鑒別羥基物原非活性代謝均為活性產(chǎn)物鄰及對(duì)位羥基化仍具活性吲哚環(huán)5、6位羥基化β-氧化3-α羥基異構(gòu)體3α、5β、6β三羥基化合物均無(wú)活性β羥基活性代謝物N-去甲基（活性）相當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯無(wú)活性CompanyLogo第22頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）

品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知糞便83%71%60%90%（其中78.8％為原型）腎排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％為原型）膽道主要途徑95%消除半衰期14小時(shí)<3小時(shí)2.6-3.2小時(shí)19小時(shí)（13-20小時(shí)）與劑量無(wú)關(guān)P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不經(jīng)CYP酶系CYP3A42C92C19總體清除率0.97L/hr/KgCompanyLogo第23頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四多效性

他汀類藥物多效性的含義及原理

主要指藥物獨(dú)立于降脂作用外的，不依賴于LDL-C的降低所發(fā)揮的效應(yīng)。目前認(rèn)為他汀類藥物多效性主要是通過(guò)抑制異戊二烯類的合成。異戊二烯類化合物來(lái)自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小GTP-結(jié)合蛋白，這些分子在細(xì)胞生長(zhǎng)中和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基本作用。CompanyLogo第24頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用

他汀類藥物具有抗增殖、抗炎癥、抑制微血栓及誘導(dǎo)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO表達(dá)的作用，有研究證實(shí)在大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中，應(yīng)用辛伐他汀治療可以逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管重構(gòu)?；诖嘶A(chǔ)，Kao等觀察辛伐他汀治療臨床肺動(dòng)脈高壓病人的療效，他們選擇了12例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和4例繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀治療。辛伐他汀劑量從20mg/d增至80mg/d，隨訪1～3年，結(jié)果死亡4例，存活l2例，絕大多數(shù)病人疾病進(jìn)展減緩，預(yù)后改善。辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓已初步證實(shí)其有益作用，故可能在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療中有較好的應(yīng)用前景。CompanyLogo第25頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在心力衰竭中的應(yīng)用

充血性心力衰竭(CHF)治療的基石是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，而他汀類藥物通過(guò)抗炎、改善內(nèi)皮功能、減輕氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素等對(duì)心力衰竭產(chǎn)生作用。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠降低CHF的死亡風(fēng)險(xiǎn)，增加生存率。Val-HeFT研究的5010例心力衰竭病人中，1602例使用他汀類藥物，其中18為非缺血性心力衰竭。隨訪第2年時(shí)，與未使用者相比，他汀類藥物明顯降低了病人的死亡率(17.9%

VS20.3%，P=0.029)。PRAISE研究的回顧性分析顯示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%]病人中有134例服用他汀類藥物，經(jīng)過(guò)平均15個(gè)月隨訪，他汀類藥物組病人死亡危險(xiǎn)降低42%。校正年齡、性別、糖尿病、吸煙、

心力衰竭病因、射血分?jǐn)?shù)及心功能分級(jí)等因素后，他汀類藥物治療仍可使病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低62%。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，相信他汀類藥物會(huì)在CHF的治療中起到越來(lái)越重要的作用。CompanyLogo第26頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在抗心律失常中的應(yīng)用

Mitchell等評(píng)價(jià)了他汀類藥物在預(yù)防冠心病病人室速/室顫(VT/VF)復(fù)發(fā)方面的作用，所有病人隨機(jī)接受抗心律失常治療和植入自動(dòng)復(fù)律除顫器(ICD)治療，在此基礎(chǔ)上未服用降脂藥物與持續(xù)服用他汀類降脂藥進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，與未服用降脂藥組比較，ICD組聯(lián)合應(yīng)用他汀類降脂藥后VT/VF復(fù)發(fā)減少了40%，全因死亡(all-causemor-tality)下降36%，心臟死亡減少39%，說(shuō)明他汀類藥物具有抗室性心律失常用。Ozaydin等將48名房顫持續(xù)48h，擬行電復(fù)律的病人隨機(jī)分為治療組(阿托伐他汀10mg/d)及對(duì)照組，治療3個(gè)月后停用抗心律失常藥物，比較阿托伐他汀治療與對(duì)照組治療對(duì)減少電復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果表明，治療組有3人(12.5%)復(fù)發(fā)顫，而對(duì)照組為11人(45.8%)，說(shuō)明阿托伐他汀能夠減少電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)。關(guān)于他汀類藥物的抗心律失常作用的機(jī)制尚不清楚，目前考慮可能與他汀類藥物改善心肌缺血，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抗炎抗栓，改善心肌細(xì)胞膜功能，改善跨膜離子通道的性質(zhì)有關(guān)。CompanyLogo第27頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物有益于腎功能改善

近年來(lái)研究顯示，他汀類藥物能降低尿蛋白，延緩腎動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，對(duì)腎臟有保護(hù)作用。這一作用除了通過(guò)降低血脂帶來(lái)的間接益處外，還與抑制系膜細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子表達(dá)及減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。另外，幾項(xiàng)大型的藥物臨床研究也表明，他汀類藥物有助于改善動(dòng)脈粥樣硬化病人的腎臟功能。希臘阿托伐他汀與冠心病評(píng)估研究(GREACEStudy)發(fā)現(xiàn)，在1600名希臘冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿托伐他汀能夠降低冠心病的總死亡率和冠心病事件。該研究的顯示，長(zhǎng)期積極的他汀類藥物治療能夠明顯地改善腎臟功能。在704名未接受他汀類藥物治療的病人中，“常規(guī)”治療組中肌酐清除率增加4.9%，而在使用阿托伐他汀強(qiáng)化治療組中肌酐清除率則上升了12%。在心臟保護(hù)研究(HPS)中，在隨訪4.6年后所有病人的腎功能都減退了，但辛伐他汀顯著減緩了這一趨勢(shì)。

CompanyLogo第28頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在骨質(zhì)疏松方面的作用

Scranton等對(duì)91052例患者進(jìn)行研究，其中28063例采用了他汀類藥物治療，2195例使用非他汀類藥物降脂治療的，其余沒(méi)有進(jìn)行降脂治療，最終結(jié)果表明他汀類藥物治療組較未接受降脂治療組骨折風(fēng)險(xiǎn)下降了36％，較非他汀類藥物降脂組下降32%。Rejnmark等在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減少各種骨折的發(fā)生，尤其是髖骨骨折，隨他汀類藥物使用劑量的增加而降低。

Ghosh-Choudhury等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可以通過(guò)增加骨形成蛋白-2的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。

Soloon等的研究同樣支持使用他汀類藥物與較高的骨密度相關(guān)。

盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人的觀察性研究都肯定了他汀類藥物在降低髖骨和非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的有益作用，但針對(duì)人群的前瞻性研究表明他汀類藥物的這項(xiàng)益處沒(méi)有想象的那么明顯。所以今后還需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)該問(wèn)題。CompanyLogo第29頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在腫瘤防治中的作用一項(xiàng)對(duì)483733例退伍軍人的回顧性病例對(duì)照研究表明，采用他汀類藥物不僅可以使腎細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯下降48%，而且患有腎細(xì)胞癌的患者可有效減緩疾病的展。研究表明，辛伐他汀和氟伐他汀均可明顯抑制MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞系)細(xì)胞增殖，而對(duì)MCF-10(正常乳腺細(xì)胞系)細(xì)胞無(wú)作用。乳腺癌患者病情得以控制后，開始他汀類藥物治療可以減少乳腺癌的復(fù)發(fā)。Platz等的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，雖然使用他汀類藥物不降低患前列腺癌總的風(fēng)險(xiǎn)，但可以降低晚期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。但也有反面的觀點(diǎn)：Alsheikh-Ali等認(rèn)為他汀類藥物的降脂幅度越大，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也越大。Boudreau等認(rèn)為他汀類藥物的使用與乳腺癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)間并無(wú)相關(guān)性。Chan等也認(rèn)為，采用補(bǔ)鈣與他汀類藥物治療的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然不足，以致于目前尚不能承認(rèn)上述治療對(duì)直腸癌有預(yù)防作用。

CompanyLogo第30頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在膿毒血癥防治中的作用前瞻性研究表明，入院早期即使用他汀類藥物可以減少嚴(yán)重膿毒血癥的發(fā)生率和ICU的住院率。他汀類藥物在此方面的機(jī)制可能包括：抑制白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，防止毒素所致的細(xì)胞損傷并改善內(nèi)皮功能。Horn的研究表明辛伐他汀可以有效抑制金黃色葡萄球菌侵入宿主細(xì)胞，這種抑制作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)類異戊二烯中間產(chǎn)物代謝實(shí)現(xiàn)的，而葡萄球菌是膿毒血癥中較為常見的病原菌。他汀類藥物的使用可以減少慢性腎病透析患者住院期間發(fā)生膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)但Chua等認(rèn)為他汀類藥物的使用和降低膿毒血癥發(fā)生率間的因果關(guān)系還不能建立，目前還不能推薦他汀類藥物用于預(yù)防和治療膿毒血癥。

CompanyLogo第31頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在自身免疫性疾病中的作用

他汀類藥物可能對(duì)自身免疫性疾病有益，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、銀屑病、炎癥性腸病等。其主要機(jī)制可能與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖、分化和激活有關(guān)。在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，辛伐他汀可抑制該病的進(jìn)展，他汀類藥物可抑制滑膜增生和軟骨的破壞。他汀類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用還可使接受器官移植的患者從中獲益。尤其是接受心臟移植的患者，他汀類藥物可以提高生存率并減輕排斥反應(yīng)。但是，他汀類藥物在治療異體腎移植中的效果則存在爭(zhēng)議。Lentine等分析了5個(gè)關(guān)于他汀類藥物在異體腎移植隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的療效，其中2項(xiàng)小樣本研究表明他汀類藥物可明顯減少急性腎移植的排斥反應(yīng)，而另3項(xiàng)則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此益處。

CompanyLogo第32頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四他汀類藥物在阿爾茨海默癥治療中的作用

法國(guó)里爾大學(xué)在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的研究中，使用最普通的他汀類藥物制劑給與342名阿爾茨海默病患者服用，結(jié)果證實(shí)：絕大多數(shù)老年癡呆癥患者在堅(jiān)持服藥后智力有所恢復(fù)，一部分人甚至重新恢復(fù)了記憶力。日本學(xué)者也研究發(fā)現(xiàn)，將他汀與魚油制劑配伍服用，則對(duì)老年癡呆癥的療效更好。

NEWCompanyLogo第33頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四安全性

他汀類藥物的多效性使其逐漸向各個(gè)治療領(lǐng)域滲透，但在學(xué)者嘗試將他汀運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域的同時(shí)，則意味著將會(huì)出現(xiàn)更多的合并用藥，勢(shì)必會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，如何趨利避害，避免不可預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)，值得人們思考。

CompanyLogo第34頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

1997年，德國(guó)拜耳公司將獨(dú)立開發(fā)的降血脂新藥Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美國(guó)市場(chǎng)，因其降脂效果很好，當(dāng)年，即開出了200多萬(wàn)張?zhí)幏?。正?dāng)拜耳信心滿滿地準(zhǔn)備與美國(guó)制藥巨頭放手一搏之時(shí)，意想不到的事發(fā)生了。在2001年，美國(guó)FDA藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心接到全美各地發(fā)來(lái)的有關(guān)Baycol存在嚴(yán)重不良副作用的多起事故報(bào)告，在美國(guó)服用這一降脂藥的病人中，共計(jì)發(fā)現(xiàn)有400多例橫紋肌溶解癥，其中31人不治身亡。之后，拜耳主動(dòng)將其撤出國(guó)際市場(chǎng)。引起世界震驚的橫紋肌溶解事件并非因單純使用Baycol所引發(fā)，而是美國(guó)和歐洲一些醫(yī)生為了能以最快的速度將患者的血脂降下來(lái)，而將另一種降脂藥物吉非羅齊與Baycol合用，從而加劇了后者的橫紋肌溶解副作用。拜斯亭事件CompanyLogo第35頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四誘因：合并使用貝特類降脂藥——吉非羅齊。死因：發(fā)生嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥，當(dāng)肌溶解物質(zhì)堵塞腎小球或腎小管時(shí)，可引起急性腎功能衰竭。解密：西立伐他汀單一用藥時(shí)的致命性橫紋肌溶解癥死亡數(shù)仍為3.6/100萬(wàn)處方，比其他的他汀類藥物高10～50倍，并且60%的死亡病人使用了西立代他汀的最大劑量(0.8mg/dl)。體內(nèi)藥物濃度越高，發(fā)生橫紋肌溶解的幾率越高。事件的罪魁禍?zhǔn)?/p>

——相互作用：

代謝酶（CYP2C8）：吉非羅齊為CYP2C8抑制劑，而西立伐他汀主要由CYP2C8介導(dǎo)代謝，合并使用使西立伐他汀血藥濃度大幅度升高；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（OATP2）：吉非貝齊抑制了有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP2介導(dǎo)的肝臟對(duì)西立伐他汀的攝取，減少首過(guò)效應(yīng)，使藥物濃度升高。拜斯亭事件解讀CompanyLogo第36頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

雖然目前他汀類藥物造成肝臟和肌肉不良反應(yīng)的作用機(jī)制仍未闡明，但大量的分析表明，這類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率與其血藥濃度密切相關(guān)，他汀類藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的耐受性良好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀，因橫紋肌溶解導(dǎo)致的死亡病例發(fā)生頻率分別為每百萬(wàn)處方量0.19、0.12、0.04和0.04，氟伐他汀尚未發(fā)現(xiàn)因橫紋肌溶解致死的病例報(bào)道，只有西立伐他汀的死亡率達(dá)3.16。有報(bào)道指出在美國(guó)根據(jù)長(zhǎng)達(dá)12年時(shí)間的統(tǒng)計(jì)中，橫紋肌溶解事件共計(jì)3339例，其中約58％的病例與其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)。事件引發(fā)的思考——藥物相互作用CompanyLogo第37頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四已報(bào)道的相互作用方式：蛋白結(jié)合率：他汀類屬于高蛋白結(jié)合率藥物（只有普伐他汀較低43-55%），不宜與其他高蛋白結(jié)合率的藥物合用。P450酶系代謝：普伐他?。翰唤?jīng)P450酶系代謝；瑞舒伐他?。簝H10%由肝臟代謝，其余大部分原型排除；洛伐、辛伐和阿托伐他?。褐饕蒀YP3A4介導(dǎo)代謝；氟伐他?。篊YP2C9華法林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲氨蝶呤和苯妥英等抑制劑：胺碘酮、氟康唑、氟西汀、大扶康、甲氧芐啶、磺胺甲基異惡唑誘導(dǎo)劑：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、華法林抑制劑：克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、里素勞、泰利霉素、維拉帕米誘導(dǎo)劑：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平CompanyLogo第38頁(yè)，共42頁(yè)，2023年，2月20日，星期四有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽：他汀類藥物的首過(guò)代謝為40-95％，假如首過(guò)代謝的10％～20％被抑制，其血清濃度即可增加2倍，OATP-2介導(dǎo)肝臟對(duì)他汀類藥物的攝取，OATP-2被抑制肝攝取率減少，首過(guò)代謝降低。P-糖蛋白（p-gp）：p-gp分布在腸黏膜上皮細(xì)胞部位,功能是將底物分泌至腸腔中，其作用是限制藥物的吸收，P-gp的活性也是影響他汀類