第六章-芳香胺類藥物的分析

授課內(nèi)容鹽酸普魯卡因原料藥質(zhì)量分析臨床使用頻率高與其他專業(yè)課聯(lián)系緊密結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、官能團(tuán)典型檢測(cè)方法有代表性5/12/2023目前一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)教學(xué)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)掌握鑒別、檢查、含量測(cè)定的基本原理。技能目標(biāo)鞏固稱量、滴定操作；學(xué)會(huì)選用恰當(dāng)?shù)钠骶摺⒎椒?；初步培養(yǎng)藥品全檢能力；情感目標(biāo)建立強(qiáng)烈的藥物質(zhì)量觀念。5/12/2023目前二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)重點(diǎn)、難點(diǎn)難點(diǎn)鑒別：水解反應(yīng)；含量測(cè)定：亞硝酸鈉滴定法

鑒別；檢查；含量測(cè)定；重點(diǎn)5/12/2023目前三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)

如果你是醫(yī)院藥劑科的一名質(zhì)檢員，在下述案例中，如何為鹽酸普魯卡因注射液驗(yàn)明正身，該批號(hào)的鹽酸普魯卡因注射液是合格產(chǎn)品，發(fā)生這樣的悲劇與藥物的質(zhì)量沒有關(guān)系？創(chuàng)設(shè)情境、明確角色：

藥品檢驗(yàn)從業(yè)人員目前四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)案例：1999年秋季的一天，淄博南定電廠組織職工籃球賽，一位隊(duì)員在爭(zhēng)搶中摔倒將腿劃傷血流不止，廠里立即將其送到淄博市中心醫(yī)院急診室，當(dāng)時(shí)值班醫(yī)生是一位剛工作不到兩年的大學(xué)畢業(yè)生，他處理傷口，進(jìn)行縫合時(shí)，給患者使用了普魯卡因注射液，用藥后不久患者因突發(fā)性休克死亡。

目前五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)典型藥物理化特征鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)檢查含量測(cè)定練習(xí)與小結(jié)學(xué)習(xí)思路目前六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)一）、結(jié)構(gòu)分析對(duì)氨基苯甲酸酯類：苯佐卡因鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因一、芳胺類目前七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)酰胺類：非那西汀對(duì)乙酰氨基酚鹽酸利多卡因一、芳胺類一）結(jié)構(gòu)分析目前八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)醋氨苯砜

鹽酸布比卡因一、芳胺類一）結(jié)構(gòu)分析目前九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)·HCl

NH2?化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽?作用：局部麻醉藥?特點(diǎn)：麻醉強(qiáng)度低，持續(xù)時(shí)間短O

代表藥物

鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）

ON目前十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)1.你如何找到注射用鹽酸普魯卡因的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？2.你能根據(jù)所學(xué)說出鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)上的兩個(gè)Ｎ原子哪個(gè)是叔Ｎ原子？思考鹽酸普魯卡因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查閱《中國(guó)藥典》2015年版第二部1098頁(yè)。目前十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)“看圖說話”給出代表藥物5/12/2023目前十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)：芳伯氨基酯鍵性質(zhì)：重氮化偶合水解應(yīng)用：鑒別、含量測(cè)定鑒別叔胺弱堿性鑒別目前十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)物理性質(zhì)：

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，味微苦，隨后有麻痹感。易溶于水；難溶于乙醇、氯仿等。小結(jié)性質(zhì)目前十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)化學(xué)性質(zhì)：1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反應(yīng)。水解特性：分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵易水解。弱堿性：含有叔胺氮的側(cè)鏈，故具有弱堿性。目前十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)二）、鑒別1．重氮化-偶合反應(yīng)一、芳胺類重氮化偶合β萘酚橙色或猩紅色的沉淀目前十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)目前十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)芳仲胺基：可以發(fā)生亞硝酸鈉反應(yīng)一、芳胺類二）鑒別目前十八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)

根據(jù)普魯卡因的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，還可以設(shè)計(jì)什么方法鑒別鹽酸普魯卡因？目前十九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn)ChP（201５）[鑒別]（2）取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加熱，變?yōu)橛蜖钗?B)；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣(C)，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀(D)。(1)白色沉淀A為何物？(2)油狀物B為何物？(3)蒸氣C為何物？(4)白色沉淀D為何物？(5)試寫出其鑒別過程反應(yīng)式。目前二十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)一、芳胺類二）鑒別2．水解反應(yīng)

目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)1、酸度來源:1)生產(chǎn)過程中:需在酸性條件下進(jìn)行氧化、酯化、成鹽等反應(yīng)，因此可能會(huì)引入酸性雜質(zhì);2)貯藏過程中:可能會(huì)水解生成游離酸（對(duì)氨基苯甲酸）。

一、芳胺類三）雜質(zhì)檢查目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)2、對(duì)氨基苯甲酸的檢查

一、芳胺類三）雜質(zhì)檢查為什么要檢查？鹽酸普魯卡因原料藥及注射用滅菌粉末中對(duì)氨基苯甲酸＜0.5%;鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸＜1.2%。目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)四）、含量測(cè)定1、亞硝酸鈉滴定法（重氮化法）

1）原理：一、芳胺類目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)

鹽酸普魯卡因分子結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基，在酸性溶液中可與亞硝酸鈉反應(yīng)，故可用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。一、芳胺類四）含量測(cè)定目前二十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)NaNO2滴定法的原理：

在鹽酸的酸性溶液中，NaNO2與具有芳伯氨基（芳香第一胺）的鹽酸普魯卡因發(fā)生重氮化反應(yīng)，定量生成重氮鹽，以消耗NaNO2滴定液（0.1mol/L）的量來計(jì)算藥物含量，用永停滴定法指示滴定終點(diǎn)。目前二十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)2）測(cè)定的主要條件：（1）反應(yīng)速度與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系①苯環(huán)：吸電基（－SO3,－NO2,－COOH,－X）反應(yīng)速度加快（對(duì)位最快）②苯環(huán)：供電基（-CH2R,-OH,-OR）反應(yīng)速度降低（對(duì)位最慢）一、芳胺類四）含量測(cè)定目前二十八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)重氮化反應(yīng)機(jī)制：NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

水解NO+Cl-

Ar-NH2?HCl→Ar-NH2→

Ar-NH-NO

分子重排HCl

→Ar-N=N-OH→[Ar-N≡N]+Cl-

一、芳胺類四）含量測(cè)定目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)（2）反應(yīng)速度與酸的種類及酸度的關(guān)系

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）K1>K2300倍一、芳胺類四）含量測(cè)定目前三十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度KHCl

加入適量KBr（催化劑）加快反應(yīng)速度目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)酸度：芳伯氨基：酸的摩爾比為1:2.5～6酸度不足：偶氮氨基物酸度太高：阻礙氨基游離、亞硝酸分解一、芳胺類四）含量測(cè)定目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)（3）反應(yīng)速度與溫度的關(guān)系溫度↑，反應(yīng)速度↑，HNO2分解↑重氮鹽分解↑[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HClJP、USP、BP:<15℃ChP：（15～25℃）滴定管尖端插入液面下2/3處，一次加入近終點(diǎn)體積一、芳胺類四）含量測(cè)定目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)（4）反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系

快速滴定法（先快后慢）滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定。一、芳胺類四）含量測(cè)定目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)（4）反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系分子反應(yīng)，速度較慢

滴定不宜過快，近終點(diǎn)更要慢滴

加1d后需攪拌1～5min，確定終點(diǎn)一、芳胺類四）含量測(cè)定目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)終點(diǎn)前：溶液檢流計(jì)無過量

HNO2

有過量

HNO2無電流終點(diǎn)時(shí)：有電流（使指針偏離零

永停在某一位置）

一、芳胺類四）含量測(cè)定3）終點(diǎn)指示方法:永停滴定法（ChP）目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)儀器裝置:一、芳胺類四）含量測(cè)定目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)為什么要加過量的酸？加過量HCl加速反應(yīng)：

①重氮化速度加快；

②重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

摩爾比為Ar-NH2:HCl=1:2.5~6

目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）

HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）

∵

K1>K2300倍為什么要加溴化鉀？∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度目前四十頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)反應(yīng)速度與溫度的關(guān)系：溫度：升高，反應(yīng)速度加快；HNO2分解加快；重氮鹽分解ChP：15～25℃

為什么要控制反應(yīng)溫度？目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系：反應(yīng)為分子反應(yīng)，速度較慢;

將滴定管尖端插入液面下2/3處，一次加入終點(diǎn)體積滴定不宜過快，近終點(diǎn)更要慢滴;

加1d后需攪拌1～5分鐘，再確定終點(diǎn)。為什么要控制滴定速度？目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十二頁(yè)\編于九點(diǎn)例.鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量時(shí)的反應(yīng)條件是（）A.