醫(yī)學免疫學第十章細胞因子

關(guān)于醫(yī)學免疫學第十章細胞因子第1頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月本章教學大綱

【目的要求】1．掌握細胞因子的概念、細胞因子的共同特性，掌握幾種細胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFNγ、TNFα、TGF-β、CSF和EPO）的主要分泌細胞和生物學活性。

2．熟悉IL-8、IL-17（IL-25）的分泌細胞和生物學活性；一些細胞因子在臨床上的應(yīng)用。

3．了解細胞因子受體家族及信號轉(zhuǎn)導機制。第2頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月【教學內(nèi)容】1.細胞因子的概念和共同特性。

2.細胞因子的種類和功能：IL（IL-1、IL-2，

……IL-18）、IFN、TNF、CSF、趨化因子生長因子等。

3.細胞因子受體（尤其共用受體）家族，細胞因子受體的信號轉(zhuǎn)導。

4.細胞因子與疾病的發(fā)生，細胞因子與疾病的診斷及治療。

第3頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

細胞因子（cytokine，CK）是一類由細胞產(chǎn)生的、具有多種生物學功能的小分子多肽或糖蛋白。

第4頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)細胞因子的共同特點一、一般特點

1.組成（1）單體：大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IFN-α；（2）二聚體：如：IL-12；（3）三聚體：TNF。

2.高親和力，高效性（10-15～10-9M的濃度范圍內(nèi)即可發(fā)揮其生物學作用）。第5頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、作用方式

自分泌（autocrine)：作用的靶細胞是其產(chǎn)生細胞（如：T細胞產(chǎn)生的IL-2刺激T細胞本身生長）。旁分泌（paracrine)：細胞因子的產(chǎn)生細胞和靶細胞非同一細胞，但是二者臨近，如T

細胞產(chǎn)生的IL-2支持B細胞的增殖和分化。內(nèi)分泌（endocrine）：某些細胞因子，如TGF-β、

TNF等，通過血液循環(huán)對遠距離的細胞發(fā)揮作用。第6頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月三、作用的共同特點多效性：一種細胞因子對不同細胞產(chǎn)生不同的生物學效應(yīng)（如IFN-γ巨噬細胞/Th2細胞）重疊性：幾種不同的細胞因子作用于同一靶細胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應(yīng)（如IL-4和IL-6

均刺激B細胞增殖）第7頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月協(xié)同性：兩種或兩種以上的細胞因子共同作用，并且一種細胞因子強化另一種細胞因子的功能，兩者表現(xiàn)為協(xié)同作用，如IL-3和IL-11

共同刺激造血干細胞的分化成熟。拮抗性：一種細胞因子抑制另一種細胞因子的功能。（如IL-4－－IFN-γ）細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)（cytokinenetwork）。第8頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)細胞因子的分類及其生物學功能

按功能分六大類第10頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月一、白細胞介素（interleukins，ILs）

能夠介導白細胞間及其他細胞間相互作用的細胞因子。（一）IL-1（又稱淋巴細胞刺激因子）

1.

細胞來源主要由活化的單核－巨噬細胞產(chǎn)生。

2.

存在形式IL-1α和IL-1β。第11頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月3.主要生物學功能（1）局部低濃度免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T

細胞活化，促進B細胞增殖和分泌抗體。

（2）大量產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。第12頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）IL-2（又稱T細胞生長因子，TCGF）

1.

細胞來源主要由T細胞產(chǎn)生。

2.

作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。

3.

主要生物學功能（1）活化T細胞，促進細胞因子產(chǎn)生；（2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生細胞因子，誘導LAK細胞產(chǎn)生；（3）促進B細胞增殖和分泌抗體；（4）激活巨噬細胞。第13頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）IL-4

1.細胞來源主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產(chǎn)生。

2.

主要功能（1）促Ｂ細胞增殖、分化；（2）誘導IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進Th0細胞向Th2細胞分化；（4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細胞增殖等。第14頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

（四）IL-6

1.細胞來源主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。

2.主要功能（1）刺激活化Ｂ細胞增殖，分泌抗體；（2）刺激Ｔ細胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；（4）促進血細胞發(fā)育。第15頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）IL-10

1.細胞來源主要Th2細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）抑制前炎癥細胞因子產(chǎn)生；（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達；（3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子；（4）可促進B細胞分化增殖。第16頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

（六）IL-12

1.細胞來源主要由單核-巨噬細胞、B細胞產(chǎn)生。

2.主要功能（1）激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生；（2）促進Th0向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增強CD8+CTL細胞殺傷活性；（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細胞；（5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。第17頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月二、干擾素（interferon,IFN）

（一）分型（根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學性質(zhì)）

1.I型IFN-α、IFN-β

（1）細胞來源

1）IFN-α：白細胞（主要單核吞噬細胞）產(chǎn)生；

2）IFN-β：成纖維細胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；（2）主要誘生劑病毒、polyI-C（人工合成雙股RNA）。

第18頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.II型IFN-

（1）主要細胞來源

活化的Th1細胞、CD8+CTL和NK細胞；（2）主要誘生劑抗原或有絲分裂原。

第19頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）主要生物學活性

1.Ⅰ型干擾素

（1）抗病毒和抗腫瘤

1）誘導宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復制；

2）增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷；

3）促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強CTL對病毒感染細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。（2）免疫調(diào)節(jié)：與Ⅱ型干擾素類似。第20頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月2.Ⅱ型干擾素（1）免疫調(diào)節(jié)作用（主要）

1）活化巨噬細胞；

2）促進APC(s)表達MHC-Ⅱ類分子，提高抗原提呈能力；

3）促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強NK細胞和CTL

細胞的殺傷活性；

4）促進B細胞分化、增殖；

5）抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用（與Ⅰ型干擾素類似）。第21頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月摘自MicrobiologyandImmunologyon-line第22頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素

第23頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒感染過程中主要抗病毒細胞與分子的變化第24頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月三、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，

TNF）

根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，分為：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α

1.

組成及分子量:同源三聚體,51KD。

2.細胞來源：單核巨噬細胞（主要）；

T細胞、NK細胞和肥大細胞。第25頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月3.主要功能

(1)低濃度---自分泌、旁分泌效應(yīng)

1)誘導炎癥反應(yīng)：①使血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1，促白細胞聚集于炎癥局部；②刺激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷。第26頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月2)促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細胞（如：病毒感染細胞）的殺傷。3)殺傷腫瘤細胞：直接殺傷，引起組織出血壞死。第27頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)高濃度內(nèi)分泌效應(yīng)

1）引起發(fā)熱；

2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導肝細胞合成急性期蛋白；

3）抑制骨髓造血干細胞的分裂；

4）引起代謝紊亂，導致惡液質(zhì)；

5）介導內(nèi)毒素致感染性休克。第28頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）與TNF-α的氨基酸序列為28%同源性，二者結(jié)合同一受體。

1.細胞來源：激活的T細胞。

2.生物學功能：（1）與TNF-α相似，在局部發(fā)揮效應(yīng)；（2）與細胞表面LT-β形成復合物發(fā)揮作用。第29頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤壞死家族細胞因子第30頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月四、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）

（一）總述

1.概念：選擇性刺激造血干細胞分化發(fā)育成某一細胞譜系的細胞因子的統(tǒng)稱。

2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、

M-CSF、EPO、TPO、

IL-3（multi-CSF）、IL-7等。第31頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）分述

1.干細胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit

配體）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）細胞來源：骨髓基質(zhì)細胞（3）生物學功能：

1）刺激多能造血干細胞發(fā)育；

2）刺激肥大細胞增殖。第32頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）細胞來源：基質(zhì)細胞。（3）生物學功能：刺激原始造血干細胞的增殖和分化。第33頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月3.粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。（2）生物學功能：

1）刺激骨髓各系前體細胞生長和分化；

2）刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。第34頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月4.粒細胞集落刺激因子（G-CSF）（1）細胞來源：活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。（2）生物學功能：

1）刺激粒細胞前體細胞的分化成熟；

2）增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活間。

第35頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月5.巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細胞來源：單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。(2)生物學功能：

1）刺激單核-巨噬細胞增殖分化；

2）延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。第36頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月6.紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)細胞來源：腎小管周圍間質(zhì)細胞。(2)生物學功能：促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）

(1)細胞來源：平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞。

(2)生物學功能：刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。第37頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月集落刺激因子第38頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月作者：DrColinHewitt

第39頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月作者：DrColinHewitt

第40頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第41頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞因子在B細胞的生長與分化中的功能第42頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第43頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第44頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

五、趨化因子（chemokines）（一）概念：吸引白細胞向一定方向移行，也是刺激白細胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）：氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。

第45頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）白細胞介素-8（IL-8）為主要代表。

1）細胞來源：活化的單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和巨核細胞。

2)主要功能：趨化中性粒細胞，介導炎癥反應(yīng)。第46頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第47頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月2.CC亞族（β亞族）氨基端的兩個半胱氨酸相鄰MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）為主要代表（1）細胞來源：活化的T細胞。（2）主要功能：趨化并活化單個核細胞（單核細胞和T細胞）。第48頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月3.C亞族（γ亞族）氨基端只含有一個半胱氨酸。（1）成員：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趨化淋巴細胞。4.CX3C亞族（δ亞族）兩個半胱氨酸被三個氨基酸隔開。（1）成員：Fractalkine。（2）主要功能：趨化淋巴細胞和巨噬細胞。第49頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月趨化因子第50頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月六、生長因子（growthfactor，GF）(一)包括

1.TGF-β（transforminggrowthfactor-β，轉(zhuǎn)化生長因子-β）；

2.EGF（epithelialgrowthfactor，表皮生長因子）；

3.FGF（fibroblastgrowthfactor，成纖維細胞生長因子）；第51頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月4.NGF（nervegrowthfactor，神經(jīng)生長因子）；5.PDGF（platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生長因子）；6.VEGF（vascularendothelialcellgrowthfactor，血管內(nèi)皮細胞生長因子）等。第52頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）

1.細胞來源：T、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等

2.生物學功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）：

(1)抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生；

(2)抑制B細胞增殖和T細胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；第53頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)抑制NK細胞活化和IL-2的LAK細胞誘導作用；(4)抑制Mφ活化和前炎性細胞因子產(chǎn)生；(5)抑制多種細胞增殖（如內(nèi)皮細胞、上皮細胞和平滑肌細胞），但促成纖維細胞增殖，加速傷口愈合；(6)某些腫瘤細胞分泌TGF-，可逃避免疫應(yīng)答。第54頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)細胞因子受體家族及信號傳導機制

膜外區(qū)（細胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導區(qū)）細胞因子受體（跨膜糖蛋白）第55頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）細胞因子受體家族分五類

——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征

1.免疫球蛋白超家族

(1)結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。

(2)成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。第56頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月2.Ⅰ型細胞因子受體家族（造血因子受體家族）

（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，

X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、

IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。第57頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月3.Ⅱ型細胞因子受體家族（干擾素受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括：I型、II型IFN的受體。第58頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月4.Ⅲ型細胞因子受體家族（TNF/NGF受體家族）

（1）結(jié)構(gòu)特點：膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括：TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。第59頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月5.趨化因子受體家族（G蛋白偶聯(lián)受體家族）（1）結(jié)構(gòu)特點：含有7個疏水性跨膜區(qū)（-螺旋結(jié)構(gòu)），胞質(zhì)區(qū)與G蛋白（結(jié)合

GTP的蛋白）結(jié)合，將信號轉(zhuǎn)導入細胞內(nèi)部。（2）成員包括：CXCR

結(jié)合CXC型趨化因子（如：IL-8）CCR

結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。第60頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月第61頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）細胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈

1.肽鏈組成

(1)一條肽鏈如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

(2)二條肽鏈如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

(3)三條肽鏈如IL-2及IL-15的受體。第62頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.共同信號鏈（或共同亞單位）(1)指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉(zhuǎn)導有關(guān)的肽鏈。

(2)目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位：

1)γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、

IL-15的受體共有；

2)β鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；

3)gp130：IL-6、IL-12的受體共有。第63頁，課件共81頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）可溶性細胞因子受體

1.存在:血清、尿液等體液。

2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、