抗高血壓藥藥理學(xué)

關(guān)于抗高血壓藥藥理學(xué)第1頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月正常成人：收縮壓小于140mmHg

舒張壓小于90mmHg原發(fā)性高血壓：占90%-95%發(fā)病機(jī)制不明繼發(fā)性高血壓：是一些疾病的表現(xiàn)第2頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)藥物在血壓調(diào)節(jié)機(jī)制中的作用

抗高血壓藥物分類一、交感神經(jīng)抑制藥

1.作用于中樞咪唑啉受體的降壓藥

2.腎上腺素能受體阻斷藥

β腎上腺素能受體阻斷藥

α1受體阻斷藥

α、β受體阻斷藥（拉貝洛爾）二、血管擴(kuò)張藥

1.

直接擴(kuò)張血管藥（肼屈嗪、硝普鈉）

2.

鉀通道開放藥（米諾地爾、吡那地爾）

3.鈣通道阻斷藥第3頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、影響血容量的藥物：利尿藥氫氯噻嗪等四、影響血管緊張素II形成的藥物

1.血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑

2.血管緊張素II受體阻斷藥五、新型抗高血壓藥依前列醇合成促進(jìn)藥-沙克太寧腎素抑制藥-依那克林5-HT受體阻斷藥-酮色林內(nèi)皮素受體阻斷藥-波生坦第4頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月可樂定（clonidine、可樂寧、氯壓定）是二氯苯胺咪唑啉化合物，為咪唑啉受體興奮劑。

【藥理作用】

1.降壓心率減慢、心輸出量減少，外周血管阻力降低和腎血管阻力降低，對腎血流量和腎小球?yàn)V過率無明顯影響。

對正常人和高血壓患者均有效中樞交感神經(jīng)抑制藥第5頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

【降壓機(jī)制】

1.激動(dòng)中樞突觸后膜α2受體，興奮抑制性神經(jīng)元

2.激動(dòng)延髓腹外側(cè)咀部的I1-咪唑啉受體，降低外周交感張力

3.激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體及其鄰近的咪唑啉受體，通過負(fù)反饋，使NA釋放減少

4.激動(dòng)腦內(nèi)阿片受體，影響內(nèi)源性阿片肽的釋放

5.近端腎小球存在I1-咪唑啉受體，興奮后抑制腎素分泌第6頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月2.鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛

鎮(zhèn)靜機(jī)制：可能是激動(dòng)額葉皮層的和藍(lán)斑核中的α2受體而產(chǎn)生的抑制效應(yīng)；3.抑制胃腸道分泌和運(yùn)動(dòng)適用于兼有潰瘍病的高血壓患者第7頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】1.可用于中度高血壓患者的治療，適用于兼有潰瘍病的高血壓患者

2.還可作為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥可樂定通過興奮α2受體，抑制藍(lán)斑核部位去甲腎上腺素能神經(jīng)元的過度活動(dòng)，控制戒斷癥狀

第8頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】1.常見不良反應(yīng)為口干、倦怠等2.長期應(yīng)用可樂定可引起腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少3.血壓反跳性增高：發(fā)生在長期用藥突然停藥后18-72小時(shí)，此時(shí)血壓迅速升高并超過用藥前的血壓，患者頭疼、惡心、嘔吐、面紅、失眠、出汗、震顫、心悸等。第9頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月與可樂定相似的中樞降壓藥莫索尼定（moxonidine）甲基多巴（Methyldopa）第10頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

神經(jīng)節(jié)阻滯劑通過阻斷神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)沖動(dòng)下傳，使血管不能維持張力而降低血壓。噴托銨（安血定、美加明和潘必定）屬此類藥物。

神經(jīng)節(jié)阻滯劑第11頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

利血（舍）平(reserpine)藥理作用降壓作用：特點(diǎn)—緩慢、溫和、持久。安定、鎮(zhèn)靜作用：類似氯丙嗪，但作用較弱。作用機(jī)理抑制囊泡對去甲腎上腺素的再攝取。抑制膜胺泵，阻止多巴胺進(jìn)入囊泡。外周交感神經(jīng)抑制藥第12頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用

輕中度高血壓，與利尿藥合用，效果更好。不宜長期單獨(dú)應(yīng)用，也不做首選藥物。不良反應(yīng)中樞癥狀副交感神經(jīng)功能相對亢進(jìn)癥狀禁忌癥精神抑郁疾病或病史者、潰瘍病者鼻塞、心動(dòng)過緩、胃酸增多、腹脹、腹瀉兒茶酚胺及5-HT耗竭鎮(zhèn)靜、安定作用偶致精神抑郁或錐體外系癥狀第14頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月α1腎上腺素受體阻斷藥降低動(dòng)脈血管阻力，增加靜脈容量和腎素活性： 哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪(doxazosin)

第15頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）α受體阻斷藥

哌唑嗪(prazosin)作用機(jī)理

選擇性地阻斷突觸后膜α1受體，因而拮抗了去甲腎上腺素的縮血管作用，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，外周阻力下降，而使血壓下降。由于對具有負(fù)反饋抑制的突觸前膜α2受體無影響，故降壓時(shí)不伴NA釋放增加及心率加快；也不升高腎素水平腎上腺素受體阻斷藥第16頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用

1.適用于治療輕、中度高血壓及并發(fā)腎功能障礙者，與利尿藥合用，療效更好。

2.嗜鉻細(xì)胞瘤

3.中、重度CHF注意

“首劑現(xiàn)象”：首次給藥可致嚴(yán)重的體位性低血壓、暈厥、心悸等。第17頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）β受體阻斷藥

普荼洛爾（propranolol）

【藥理作用】

普萘洛爾可使高血壓患者的收縮壓下降15-20%，舒張壓下降10-15%。但最大降壓作用出現(xiàn)較晚，常需數(shù)周時(shí)間。

第18頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機(jī)制1. 降低心輸出量2.分泌釋放腎素減少阻斷下丘腦、延髓等部位的β受體，使血壓下降4.阻斷突觸前膜的β2受體，使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素減少5. 改變壓力感受器的敏感性；增加前列環(huán)素的合成第19頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

對腎素活性高和心輸出量高的年青高血壓患者療效較好，尤其適用于高血壓伴心絞痛和焦慮的患者。

選擇性β1受體阻滯藥阿替洛爾（Atenolol）和美托洛（metoprolol），口服易于吸收，其抗高血壓作用優(yōu)于普萘洛爾。

第20頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）α及β受體阻斷劑拉貝洛爾(labetolol，柳胺芐心定)作用機(jī)理對α和β受體均有競爭性拮抗作用，能抑制心肌及血管平滑肌對刺激交感神經(jīng)引起的效應(yīng)，從而使心率減慢，心輸出量減少，血管擴(kuò)張，血壓下降。臨床應(yīng)用

降壓作用溫和，可單用或與利尿藥合用，適用于治療各種類型高血壓，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。第21頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】1.松弛動(dòng)脈血管平滑肌。降低外周阻力，降低血壓2.擴(kuò)張血管，反射性交感神經(jīng)興奮，增加心率、心力，

CO和心肌耗氧量3.提高血漿腎素活性和水鈉潴留4.合用β受體阻斷藥、利尿藥能減少心輸出量的增加，預(yù)防肺動(dòng)脈高壓擴(kuò)張血管藥第22頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月—、直接擴(kuò)張血管藥常用藥物：肼屈嗪、雙肼屈嗪、硝普鈉等。作用機(jī)理：直接松馳血管平滑肌，降低外周阻力，而降壓。特點(diǎn)：不抑制交感神經(jīng)活性，不引起體位性低血壓。久用后，其神經(jīng)內(nèi)分泌及植物神經(jīng)的反射作用，能抵消藥物的降壓作用，合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正。第23頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月肼屈嗪

【藥理作用】直接擴(kuò)張小動(dòng)脈平滑肌，降低外周阻力而降壓，對舒張壓的作用強(qiáng)于收縮壓。降壓機(jī)制目前認(rèn)為可能是干預(yù)血管平滑肌細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流或干預(yù)Ca2＋自細(xì)胞儲庫的釋放?！九R床應(yīng)用】本藥一般不單獨(dú)使用，因單用可反射性興奮交感神經(jīng)。常與抗交感神經(jīng)藥或和利尿藥合用，治療中度高血壓第24頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】多由血管擴(kuò)張及其反射性反應(yīng)產(chǎn)生，如頭痛、面紅、粘膜充血、心動(dòng)過速，并可誘發(fā)心絞痛和心力衰竭；大劑量長期應(yīng)用可產(chǎn)生風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎或紅斑狼瘡樣綜合征，每日用量在200mg以下則很少發(fā)生，一旦發(fā)生,應(yīng)停藥并用皮質(zhì)激素治療。其它還有胃腸道反應(yīng)、感覺異常、麻木，偶見藥熱、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。

【禁忌證】冠心病、心絞痛、心動(dòng)過速者禁用。

第25頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

硝普鈉（SodiumNitroprusside，

亞硝基鐵氰化鈉）

[藥理作用]

擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟的前、后負(fù)荷，改善心功能。對腎血流和腎小球?yàn)V過率無明顯影響，血漿腎素活性可增加[作用機(jī)制]

分解產(chǎn)生NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），增加細(xì)胞內(nèi)cGMP，激活依賴于cGMP的蛋白激酶，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈去磷酸化，松馳血管平滑肌第26頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

【藥動(dòng)學(xué)】

在體內(nèi)硝普鈉分解為氰化物和NO，氰化物被肝臟的硫氰酶代謝為硫氰（SCN），經(jīng)腎排出。 當(dāng)腎功能不全時(shí)，排泄時(shí)間明顯延長，可致氰化物中毒，因此，應(yīng)監(jiān)測SCN的濃度。

第27頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

可用于高血壓危象、高血壓腦病等【不良反應(yīng)】

可引起嘔吐、頭痛、出汗、心悸等使用時(shí)間過長，可致硫氰酸鹽中毒，產(chǎn)生惡心、耳鳴、肌痙攣第28頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、Ca2+通道阻斷藥本類藥物的基本作用是抑制細(xì)胞外Ca2＋的內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的Ca2＋，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張、血壓下降。代表藥物是硝苯地平。其它用于高血壓治療的鈣通道阻斷藥還有尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和維拉帕米等。第29頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三代鈣通道阻斷藥

1.無反射性交感神經(jīng)興奮；作用時(shí)間長

2.阻斷鈣通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣含量，減少細(xì)胞內(nèi)異常代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生

3.負(fù)性頻率和負(fù)性肌力作用，減少心肌的耗氧,

對缺血心肌有保護(hù)作用4.逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚第30頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶）反射性引起心率加快、心輸量增加、腎素活性增加，不宜用于高血壓伴心肌缺血的病人。有報(bào)告短效制劑加重心肌缺血?！九R床應(yīng)用】用于各型高血壓，沒有一般血管擴(kuò)張劑常見的水鈉潴留現(xiàn)象。可單用或與利尿藥、β受體阻斷藥合用，合用可增強(qiáng)降壓作用并減少不良反應(yīng)。

【藥動(dòng)學(xué)】

口服后30-60分鐘見效，在肝臟氧化代謝肝功能降低者半衰期延長【不良反應(yīng)】一般較輕，有惡心、頭痛、嘔吐、眩暈、潮紅、心悸、乏力等，發(fā)生率約10%，可能由于其擴(kuò)張血管引起。第31頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、鉀通道開放藥激活A(yù)TP調(diào)節(jié)的鉀通道，平滑肌超極化，鈣內(nèi)流減少鈉-鈣交換增加，鈣外流增加結(jié)果：細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少，擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力使血壓降低。第32頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第33頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】擴(kuò)張血管，降低外周阻力，收縮壓和舒張壓均下降，作用強(qiáng)于哌唑嗪。用藥后1～3小時(shí)血壓下降到最低值，作用可維持6小時(shí)。降壓機(jī)制尚未闡明，可能通過激活A(yù)TP敏感性K＋通道，K＋外流增加，細(xì)胞膜超極化而產(chǎn)生平滑肌舒張作用。亦有報(bào)道認(rèn)為擴(kuò)血管的進(jìn)一步機(jī)制與抑制Ca2＋內(nèi)流有關(guān)。吡那地爾第34頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥和受體阻斷藥合用可提高療效，減輕不良反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】主要為水鈉潴留及頭痛、嗜睡、乏力、心悸、心電圖T波改變。體位性低血壓及多毛癥。本類藥物常用的還有米諾地爾和二氮嗪等。第35頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月許多降壓藥在長期使用過程中，均可引起不同程度的水鈉潴留，以致影響降壓效果。利尿藥通過減少血容量，消除水鈉儲留，加強(qiáng)降壓作用而成為治療高血壓的常用藥物，其中以氫氯噻嗪最為多用。利尿降壓藥主要影響血容量的藥物第36頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

利尿藥的降壓機(jī)制:早期:排鈉利尿，造成體內(nèi)鈉、水負(fù)平衡，血容量減少，心輸出量減少，降低血壓。長期：1）動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)低鈉，Na+-Ca2+交換，細(xì)胞內(nèi)鈣含量減少2）血容量輕度降低3）血管平滑肌上的α受體、血管緊張素Ⅱ受體，對NA、血管緊張素等的敏感性降低4）誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽、前列腺素第37頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】氫氯噻嗪（hydrochlorohbothe）降壓作用確切、溫和、持久、降壓過程平穩(wěn)，可使收縮壓與舒張壓成比例地下降，對臥位和立位血壓均能降低。長期應(yīng)用不易發(fā)生耐受性?，F(xiàn)認(rèn)為，排鈉利尿，使細(xì)胞外液及血容量減少是利尿藥初期的降壓機(jī)制，長期應(yīng)用使體內(nèi)輕度缺鈉，小動(dòng)脈細(xì)胞內(nèi)低鈉，通過Na＋－Ca2＋交換機(jī)制減少Ca2＋內(nèi)流，降低血管平滑肌對去甲腎上腺素等加壓物質(zhì)的反應(yīng)性，使外周阻力下降而降壓。利尿藥能增高血漿腎素活性，對降壓不利，合用β受體阻斷藥可避免此缺點(diǎn)。

氫氯噻嗪

第38頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】可單用于輕度高血壓，但多與其它降壓藥合用，以增強(qiáng)降壓作用，并防止其他藥物引起的水鈉潴留。本藥長期使用引起的血脂、血糖升高及低血鉀等不良反應(yīng)已受到重視，提倡減少用量（每日不超過50mg），因?yàn)閯┝繙p少后不良反應(yīng)相應(yīng)減輕。【不良反應(yīng)】

陽痿、痛風(fēng)、低鉀 缺鉀促發(fā)兩種室性心律失常：尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常心室顫動(dòng) 增加高脂血癥 增加糖尿病人的血糖——不宜用于有糖尿病的高血壓病人第39頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月影響血管緊張素Ⅱ形成和作用的藥物

（一）

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張Ⅱ（angiotrnsinⅡ,ANGⅡ）對心血管功能有重要的調(diào)節(jié)作用，是一個(gè)很強(qiáng)的血管收縮劑。（見30章其他自體活性物質(zhì)藥理）。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑降低血管ACE水平是治療高血壓的重大進(jìn)展之一。

第40頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第41頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月抗高血壓機(jī)制

1.抑制ACE活性①使血漿中血管緊張素Ⅱ減少②使緩激肽的降解減少緩激肽通過血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放PGI2和NO第42頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月外周阻力下降，無反射性心率加快，腎血流量增加，腦血流量和冠脈流量保持正常④抑制ACE，使AngⅡ減少，抑制原癌基因c-myc、c-fos的表達(dá)

防止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者左室心肌肥厚和動(dòng)脈血管平滑肌的增生，防止動(dòng)脈硬化。第43頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

⑤減少醛固酮的分泌⑥糖尿病腎病患者：抑制重構(gòu)，可推遲或防止糖尿病腎病的發(fā)展，降低腎小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感裕鼓虻鞍诇p少，腎功能改善。

第44頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第45頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性高血壓及腎性高血壓的治療，特別適用于高腎素型高血壓，對中、重度高血壓需合用利尿藥。也可用于充血性心力衰竭的治療。第46頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥安全、有效、耐受性好、有心、腦、腎保護(hù)作用

AT1亞型:主要分布在血管、心肌，腦、腎和腎小球旁細(xì)胞，其功能與心血管調(diào)節(jié)和分泌醛固酮有關(guān)

AT1受體阻斷藥物有：氯沙坦Losartan、厄貝沙坦Irbesartan、和纈沙坦Valsartan等第47頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月氯沙坦

【藥理作用】

氯沙坦（Losartan）是非肽類血管緊張素AT1受體阻斷藥，屬于二苯咪唑類化合物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為EXP-3174與AT1受體相結(jié)合，阻斷AT1受體，發(fā)揮抗高血壓作用，并可逆轉(zhuǎn)高血壓左室心肌肥厚。

第48頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】

氯沙坦可單獨(dú)口服給藥，合并應(yīng)用利尿藥，每天25mg，更適合于老年人、肝硬化或腎功能損害的患者。隨機(jī)雙盲法研究,輕度到嚴(yán)重高血壓病人，證明氯沙坦與氫氯噻嗪合用能明顯增加降壓效應(yīng)。第49頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

【不良反應(yīng)】

頭痛、頭暈沒有咳嗽和血管神經(jīng)性水腫早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎兒損傷或死亡。動(dòng)物乳汁中藥物顯著增加，也不用于哺乳期患者第50頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】本藥為新一類抗高血壓藥，是5-羥色胺拮抗藥，能阻斷5－HT2受體，從而抑制5－HT誘發(fā)的血管收縮，降低外周阻力，產(chǎn)生降壓作用。本藥對組胺H1

受體，對腎上腺素受體也有較弱的阻斷作用。對正常人心率和血壓影響很小，對高血壓患者可降低外周阻力，腎血管阻力降低更為明