上海市臨檢中心 PCR技術(shù)人員上崗培訓(xùn)班課件 藥物基因組學(xué)-孫奮勇

藥物基因組學(xué)與臨床應(yīng)用孫奮勇同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)

容

提

要☆

遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況☆

遺傳因素與藥物反應(yīng)差異☆

遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用☆

遺傳藥理學(xué)個(gè)體化中藥物治療中作用一、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的概況長期以來，臨床用藥總是針對同一種疾病應(yīng)用相同的劑量種族差異個(gè)體差異臨床醫(yī)生都是根據(jù)開發(fā)這一藥物的國家以當(dāng)?shù)胤N族人群為試驗(yàn)對象得出的劑量給藥劑量可能并不適合其它國家的人群而導(dǎo)致藥物療效不佳，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(propranolol)我國，藥物劑量基本上是根據(jù)國外劑量標(biāo)準(zhǔn)使用，由于個(gè)體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差。遺傳和非遺傳因素在藥物代謝和疾病易感性中的作用?保泰松?安替匹林?阿司匹林?雙香豆素Genes?異戊巴比妥?水揚(yáng)酸?鋰Environment?苯妥英?I糖尿病?冠心病?原發(fā)性高血壓病?男性心肌梗死?乳腺癌?II糖尿病?20%

?30%?0?4%0%

?50%

?60%

?70%

?80%

?90%?100%個(gè)體差異的主要原因是遺傳變異身高基因型體重環(huán)境因素食物/吸煙

/合并用藥年齡老年、兒童、新生兒疾病過程合并疾病性別藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)?

PHARMACOGENETICS

–遺傳藥理學(xué)研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用。機(jī)體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)（受體）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶是在一定基因指導(dǎo)下合成的，所以遺傳基因的變異是構(gòu)成藥物反應(yīng)差異的決定因素。?

PHARMACOGENOMICS

–藥物基因組學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即研究基因本身及其突變體對不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此為平臺開發(fā)藥物，指導(dǎo)合理用能藥，提高用藥的安全性和有效性。等位基因（allele）-人的基因位于成對的染色體上（性染色體除外），因此每一種基因都有一對。基因多態(tài)性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位點(diǎn)上多個(gè)不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過1%。單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%

以上。表型（phenotype）-個(gè)體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀?；蛐停╣enotype）-形成表型這種性狀有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)。所有人的DNA序列99.9%

相同z

人類僅有0.1%的DNA是不同的z

這0.1%的差別有重要意義嗎

?0.1%的差別在擁有30億堿基對的基因組中翻譯出3百萬個(gè)“拼寫”差異。藥

物藥物代謝酶基因多態(tài)性wt/wt

wt/m

m/m

wt/wt

wt/m

m/mwt/m

m/mwt/wt藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性療效與毒副作用藥物反應(yīng)個(gè)體差異在臨床極為普遍最早關(guān)于藥物反應(yīng)種族差異的實(shí)驗(yàn)證據(jù):中國正常男性對普萘洛爾β阻滯作用比白種人至少敏感兩倍，也就是說，白種人應(yīng)有中國人兩倍以上的血漿普萘洛爾濃度，才能產(chǎn)生相同的β受體阻滯效應(yīng)。400●●●

Whites

(n=9)●●●●Chinese

(n=10)60040020008006004002000●●3002001000●●●●●●●●●●●●*●●●●*●***Supine

Upright**024681012Supine

Upright

ExerciseHours中國人和白人普萘洛爾代謝差異中國人和白人普萘洛爾反應(yīng)差異Zhou

HH,etal.NEngJMed1989;

320:565-70

(IF=44.016)藥物代謝、效應(yīng)和安全性有種族差異AtropineMorphinePlasma

propranololPropranolol無效率（%）藥

物?

三環(huán)類抗抑郁藥?

β受體阻斷藥20-5015-3510-3010-2520-45?

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥?

5-HT再攝取抑制藥（SSRI）?

5-HT受體激動(dòng)藥?

3羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥

10-30?

干擾素?

抗癌藥30-7020-70藥物代謝、效應(yīng)和安全性在同一種族內(nèi)不同個(gè)體間的差異十分為顯著治療窗A

種族治療無效率增加B種族毒性發(fā)生率增加血漿濃度二、遺傳變異與藥物反應(yīng)的差異1.細(xì)胞色素P450酶系基因多態(tài)性細(xì)

胞

色

素

P450

酶

系(cytochrome

p450,

CYP450)由一群基因超家族編碼的酶蛋白組成。它參與臨床上90%以

上

的

藥

物

代

謝

。

因

此

，P450基因多態(tài)性是造成不同個(gè)體藥物代謝差異的基礎(chǔ)。涉及體內(nèi)大多數(shù)藥物代謝的CYP

主

要

有

3

個(gè)

基

因

家

族CYP1、CYP2、CYP3。CYP450分子構(gòu)象與藥物作用相關(guān)的基因多態(tài)性很多均表現(xiàn)基因劑量效應(yīng)基因組基因基因多態(tài)性藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物靶點(diǎn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異YP450超家族中各酶的基因多態(tài)性CYPs1A12A6

2B62C8-2C9

2C192D62E13A占肝CYP總量的%13-154-<1-1551.5-2.520-2571-28-4045-60-在藥物代謝中所占%導(dǎo)致慢代謝的重要突變5-19-20--*2,*3,*

*2,*3

*2,*3,*

*3,*4,*5,*4,4,*510,*17中國(黃種)人（PM）白人(PM)-------------<1%

5-20%<1%

2-6%<1%

2-7%1-2%---------5-10%0-19%黑人（PM）-導(dǎo)致極快代謝的突變---*2×N(N=2,3,4,5,13)中國(黃種)人（UM）白人(UM)------------------1%------1-7%黑人（UM）(埃塞俄比亞)20-29%CYP2D6?

占P450代謝藥物的18％?

代謝的臨床常用藥物:心血管藥物：異喹胍、美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡維地洛、氟卡尼、恩卡尼、普魯帕酮、美西律、阿義馬林、司馬丁、哌克昔林抗精神病藥物：利培酮、奮乃靜、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麥普替林、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、氟哌啶醇其他：右美沙芬、嗎啡、可待因、塞來考昔、奎尼丁、利托那韋、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托特羅定、選擇性5羥色胺再吸收抑制劑。中國人CYP2D6*10

的高頻率導(dǎo)致其底物代謝顯著低于白人CYP2D6種族差異地昔帕明口服清除率中國人中比白種（Desipramine）人低40%氯米帕明日本人口服清除率是瑞典白（Clomipramine）人的1/5

（12

vs

62.7

L/hr

)氟哌啶醇（Haloperidol

）中國人的

AUC比白人和黑人高40-50%美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系Fuxet

al.,CPT20061009080706050403020100濃度相差：

60

倍80.550.814.23.91.3UM100EMEM/het.IMPM100100100100Dose

[mg]普羅帕酮血漿濃度和CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系16001400120010008006004002000劑量：

3

x150mg/

day房顫：

安慰劑：普羅帕酮：33%16%?-阻滯CNS副反應(yīng)108069515%

Afib12718%

Afib33EMEMIMPM野生/野生野生/突變

低活性突變/

無活性突變/低活性突變

無活性突變CYP2C9?

CYP2C9是藥物代謝酶中的主要成員，占肝微粒體P450總量的25%，僅次于CYP3A居于第二位.?

CYP2C9的遺傳多態(tài)性存在明顯的種族差異。CYP2C9*1、CYP2C9*2和

CYP2C9*3

在白種人中發(fā)生頻率分別為70%、22%和8%

(酶活性異常達(dá)30%)，東方人中分別為

92%、0%和

8%(酶活性異常8%)

。磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*3CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1100806040200甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈Shon

2002,Niemi

2002Kidd

1999Niemi

2002Kirchheiner

2004Lee

2002,Kirchheiner

2002Kirchheiner

2002收縮壓舒張壓P<0,01252015201510510500123123All18patients

weretaken

50mglosartanoncedaily

for

four

consecutive

weeks.Group1:CYP2C9*1/*3,

AT1(AA)Group2:CYP2C9*1/*1,

AT1(AA)Group3:CYP2C9*1/*1,

AT1(AC)華法林（Warfarin）?

狹窄的抗凝治療指數(shù)范圍和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥就一直困擾著每一位臨床醫(yī)生。直到近年來突破性地明確了CYP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)之后，一切才為之而改變。?

CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達(dá)到相同的治療效果。CYP2C9*3病人治療之初還表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。CYP2C19?

CYP2C19(S-美芬妥因羥化代謝酶)，基因突變是形成羥化代謝多態(tài)性的主要原因。?

PM的發(fā)生率存在顯著差異。白種人群中

PM

的發(fā)生率為

3%～5%，東方人中

PM的發(fā)生率高達(dá)

13%～23%（我國約1.7-3億人）。?

CYP2C19酶活性在我國呈兩態(tài)分布，即PM(酶活性低下或無活性)和EM(酶活性正常)。最常見的突變?yōu)镃YP2C19*2和CYP2C19*3。?

酶活性的大小:正常基因純合子(w/w)>

正?；蚺c突變基因雜合子(w/m)>

突變基因純合子(m/m)。CYP2C19

蛋白含量與其酶活性呈正相關(guān)-基因劑量效應(yīng)。?

許多藥物如地西泮、奧美拉唑、氟西汀、西酞

普

蘭

和

舍

曲

林

等

的

代

謝

和

療

效

依

賴

于CYP2C19的基因型，且這種催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng)，即EM和PM對藥物的處置有顯著差異（Clinical

PharmacoTher,

IF=8.028,

12篇）500200m/mwt/mwt/wt美芬妥因、奧美拉唑、地西泮的代謝均符合基因劑量效應(yīng)，表明這一理論具有普遍意義。1005020DZ50

24

48

72144288Time

(hr)1501005030D20M10024

48

72

288DZClinPharmacol

Ther19993002001000300200100030020010003002001000504030201050CYP2C19*1/YP2C19*1/*2CYP2C19*2/*24030020010000

10

20

30

40*3020100**●●**010

20

30

40▲▲*010

20

30

40■■■0050

100

150

200

250050

100

150

200

250050

100

150

200

250AUCCLJPharmacolExpTher2000BrJClinPharmacol

1996wt/wt

wt/m1

m1/m11001050.6離體在體80600.50.440200.30.20.10.004μM

OP20μM

OP0漢族

侗族

白族

傣族wt/wt

wt/m

m/mEurJClinPharmacol2002

ClinPharmaco

Ther1995

J

PharmacolExp

Ther2000奧美拉唑

(omeprazole)?

CYP2C19代謝奧美拉唑占整個(gè)代謝68％。奧美拉唑藥代差異導(dǎo)致70%藥效學(xué)個(gè)體差異。?

克拉霉素對CYP2C19有較強(qiáng)的抑制作用?？死顾乜梢种茒W美拉唑的代謝，使奧美拉唑的清除率和分布容積分別下降75％和56％，從而增加血漿中奧美拉唑的濃度，該相互作用可使?jié)儾∪?lián)療法療效增強(qiáng)。因此對于CYP2C19

PM的潰瘍病人，使用三聯(lián)療法進(jìn)行治療時(shí)，可適當(dāng)降低奧美拉唑的使用劑量三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關(guān)基

因

劑

量

效

應(yīng)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXHours

after

40

mg

omeprazole

applicationCYP3A?

CYP3A4肝臟CYP450酶總量的25％，代謝38個(gè)類別約150種藥物，代謝臨床藥物60％。?

個(gè)體CYP3A4活性差異85％是由遺傳因素決定。咪噠唑侖、硝苯地平、辛伐他汀、環(huán)孢素A等代謝與CYP3A4活性顯著相關(guān)。?

目前一些制藥公司在新藥研發(fā)中已規(guī)定所有開發(fā)的新藥應(yīng)確定該藥是否由

CYP3A

催化代謝

(藥品說明書)，可見確定一種藥物是否由

CYP3A

催化代謝具有重要的臨床意義

。2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Drug

transportprotein)?

近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關(guān)注轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于細(xì)胞膜上，分為兩大類，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族（ATP-binding

cassette

transporters，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體）和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Solute

carriers，SLC）家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族包擴(kuò)了約50個(gè)成員，編號統(tǒng)一以ABC為開頭，如ABCB1(MDR1),

ABCC2

(MRP2),

ABCG2(BCRP)。P?糖蛋白（P?glycoprotein,

P?gp）P?糖蛋白（P?gp）是多藥耐藥（multi?drug

resistance,

MDR）基因的產(chǎn)物，由MDR1基因編碼，其基本功能是在ATP能量作用下排出細(xì)胞內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。在血腦屏障脈絡(luò)叢中，P?糖蛋白能抑制許多藥物在腦中的蓄積，包括地高辛、依維菌素、長春緘、地塞米松、環(huán)孢素和多潘立酮等?

MDR1基因型與人體P?gp的底物代謝相關(guān)MDR1

3435TT

基因型個(gè)體其腸道P?gp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型個(gè)體。P-gp表達(dá)的這種差異明顯影響藥物的處置，如CYP3A4和P?gp基因多態(tài)性可以影響環(huán)胞菌素的藥物處置。環(huán)胞菌素生物利用度，白種人為

39.6%，黑種人為

30.9%P-gp

基因ABCB1(或MDR1)的

3435C→T多態(tài)性地高辛的生物利用度

在TT中增高3435C/T2677G/TABCB1

（P-gp）

基因變異對底物代謝動(dòng)力學(xué)的影響多態(tài)性3435C→T藥物地高辛臨床效應(yīng)T/T：BA↑;

單劑量AUC和多劑量AUC與

Cmax↑T/T：單劑量AUC和

Cmax↑T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC↑非索非那定環(huán)孢素他克莫司苯妥英T/T：

穩(wěn)態(tài)時(shí)的

Cmin

↑T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC↑2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC

和

Cmax↑環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC↑他克莫司他林洛爾T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin↑T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC↑多藥耐藥相關(guān)蛋白?

多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drug

resistanceprotein,

MRP）基因的變異位點(diǎn)具有種族差異性。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)

MRP1

基因SNP

變異位點(diǎn)

81個(gè)、MRP2

基因

41個(gè)、MRP3

基因

30個(gè)、MRP4

基因

230個(gè)、MRP5

基因

76

個(gè)、MRP8

基因

102個(gè)和MRP9基因70個(gè)。?

MRP

的功能主要集中在腫瘤多藥耐藥機(jī)制和藥物處置方面的研究。研究表明，MRP2是一種特異性有機(jī)離子通道蛋白，主要與鉑類、依托泊甙，阿霉素，表柔比星等藥物的抗藥性和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。?

MRP1與多種腫瘤如乳腺癌、肺癌的耐藥密切關(guān)系。DaunorubicinDoxorubicinHEK293CHO-K1TheIC50valuesofdaunorubicin

ordoxorubicintreatment

inHEK293andCHO-K1cells

transfected

with4SNPS

ofMRP1Resistance

factors

(IC50

expression

vector/IC50

empty

vector)

oftransfected

HEK293cells

tochemotherapeutic

agentsResistancefactors(IC50expressionvector/IC50emptyvector)DrugsCys43Ser(128G>C)Thr73lle(218C>T)Arg723Gln(2168G>A)Arg1058Gln(3173G>A)WT-MRP1/ABCC1Cisplatin0.95±0.241.14±0.0917.82±3.1514.38±0.7512.65±2.0910.80±1.335.44±1.3611.35±3.110.95±0.140.99±0.1617.27±2.3715.13±0.9111.51±1.9210.50±1.585.72±1.6011.17±2.910.83±0.180.99±0.2119.73±1.9814.63±1.520.76±0.201.10±0.10PaclitaxelDaunorubicinDoxorubicinEtoposideMethotrexateVinblastineVincristine6.70±0.955.64±1.048.89±2.406.20±0.903.76±1.1510.70±1.265.44±1.6211.18±2.82Yi

netal.Pharmacogenetics

and

Genomics2009,19:206-216那格列奈

(nateglinide)

的藥物代謝動(dòng)力學(xué)受SLCO1B1T521C

多態(tài)性影響SLCO1B1genotypes

(ng/mL)CmaxT1/2(h)AUC(ng·h/mL)AUC(ng·h/mL)0-80-∞521TT27081.245350.35705.1±

244±

0.12±

529.7±

523.4521TC

&521CC4887±

4751.84±

0.3110156.9±

667.610829.1±824.4P

value<

0.0010.05<

0.001<

0.001Dataareexpressedasmean±SD3.

影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)ACE(I/D)ACE抑制藥，如依那

ACEII：更久而強(qiáng)的效應(yīng)；普利氟伐地汀氫氯噻嗪血脂改變（如LDL、TC和載脂蛋白B降低);冠脈粥樣硬化的進(jìn)展和衰退α-內(nèi)收蛋白460Gly/Trp：限鹽和氫氯噻嗪治療引起較大的BP降低鉀通道（KCNE2）

磺胺甲基異噁唑,

甲氧

突變型：QT間期延長綜合癥芐氨嘧啶花生四烯酸5脂氧合

白細(xì)胞三烯抑制藥酶1秒用力呼氣容量(FEV1)β2受體β2受體激動(dòng)藥（如沙丁胺醇）支氣管擴(kuò)張、激動(dòng)藥導(dǎo)致的脫敏作用的易感性、心血管效應(yīng)I型血管緊張素受體

血管緊張素II受體拮缺血性心臟病動(dòng)脈對血管緊張素II的反應(yīng)增強(qiáng)；高血壓主動(dòng)脈僵硬度增加AGTR1(A1166C)抗藥血管緊張素原AGT

(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2

受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽影響藥物效應(yīng)的藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性（續(xù)）基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、

抗精神病效應(yīng)(D2,D3,D4),抗精氯氮平)神病藥引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(D3),抗精神病藥引起的急性靜坐不能(D3)雌激素受體-a結(jié)合雌激素骨礦物質(zhì)密度增加HDLC增加激素替代治療凝血因子V,FV

Leiden

雌激素，口服避孕(Arg506Gln)靜脈血栓形成危險(xiǎn)增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CETP

(β1/β2)普伐他汀β1β1：普伐他汀延緩冠脈硬化進(jìn)程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的

阿司匹林和糖蛋白IIIa抑

抗血小板效應(yīng)亞單位制藥5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應(yīng)ACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDDII>DDII>DDII>DDII>DDII>DD依那普利ACE活性降低左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善腎血流量增加和腎血管阻力降低DBP降低卡托普利咪達(dá)普利福辛普利SBP和DBP降低The

efficacy

rate

of

enalapril

in

the

treatment

ofhypertensive

patients

with

different

ACE

genotypesACEHighefficacy

inefficacyTotalgenotypes

efficacyefficacyrateDD(n=23）

15623591.30%**85.71%**79.16%ID(n=21)II

(n=24)751114β2受體基因ADRB2

的兩個(gè)多態(tài)性100-75-50-25-0-16Arg/Arg27Gln/GluGln/Gln

Glu/Glu異丙腎上腺素的血管擴(kuò)張作用201510500246810

12

14沙丁胺醇的氣管擴(kuò)張作用β1

受體多態(tài)性異丙腎上腺素的β1受體激動(dòng)作用與基因多態(tài)性相關(guān)Arg389Gly389Concentration

ofisoprenaline美托洛爾對心血管系統(tǒng)的影響與

β1-受體的基因型相關(guān)Resting?

r=0.585P<0.01U

r=0.746P<0.011614121412101086420864201020406080100020406080Plasma

metoprolol

(ng/mL)Plasma

metoprolol

(ng/mL)?

r=0.807

P<0.0114

U

r=0.663

P<0.01454035302520151210861420100550020406080100020406080Plasma

metoprolol

(ng/mL)Plasma

metoprolol

(ng/mL)Δ

Arg389

?

Gly389美托洛爾不同劑量在β1-受體不同基因型中的心血管效應(yīng)152016128Gly/GlyArg/ArgP=0.017Gly/GlyArg/ArgP=0.00810540075mg150mg225mg75mg150mg225mg2516128P=0.442Gly/GlyArg/ArgP=0.011Gly/GlyArg/Arg201510540075mg150mg225mg75mg150mg225mg根據(jù)β1-受體單倍型組合（diplotypes）分組的高血壓病人經(jīng)美托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同SBPDBPMAP-2-4-6-8-10-12-14-16-18ANOVAP

<0.001ANOVAP

=0.001ANOVAP

<0.001*49S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389GLiu

J

etal.

ClinPharmacolTher,2006臨床病例?

男性病人，56歲，高血壓病，公務(wù)員?

Metoprolol

20mg

bid;

血壓不能控制，交感興奮?

基因型檢測：β1

受體

Gly389Gly（敏感性低）?

推薦劑量：提高到180%?

劑量改為40mg

bid;

血壓控制，交感興奮控制美托洛爾在高血壓病人中的治療效果標(biāo)準(zhǔn)治療方案根據(jù)基因型給藥方案N=40N=41N=58N=24N=39N=642D6*1*/10Arg389Arg2D6*1/*10Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*10/*1Arg389Arg2D6*10/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg25

mgx212.5

mgx2

25

mgx2

50

mgx24

周4

周4

周4

周美托洛爾在根據(jù)基因型調(diào)整劑量的高血壓病人中的療效優(yōu)于固定劑量P

=0.027P=0.118181614121082018161412108P

=0.001P

=0.00966442200⊿

SBP⊿

DBP⊿SBP⊿DBPA,

Non-genotype

directed

therapyB,

Genotype

directed

therapyA1+A3B1+B34.藥物代謝酶和藥物靶點(diǎn)基因多態(tài)性的綜合作用他汀類降脂藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體阿托伐他汀

CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)P-GPMDR1

C3435T降TC、LDL和升HDL：CC

強(qiáng)于TT和CTOATP-CSLCO1B1

521T>CCYP3A4*4降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A5CYP2D6降脂療效增強(qiáng)CYP3A5*3降TC和LDL作用增強(qiáng)無不良反應(yīng)、療效最低不良反應(yīng)多。療效增強(qiáng)降TC：TT>CC*2XN各種導(dǎo)致無功能突變SLCO1B1

521T>CCYP3A5*3OATP-CCYP3A5OATP-C洛伐他汀普伐他汀降TC和LDL作用增強(qiáng)將TC作用：TT>TCSLCO1B1

521T>C參與糖尿病藥物代謝的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體甲苯磺丁脲

CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或

T/T＋Exon16C/T或t/T聯(lián)合突變血漿C肽反應(yīng)和胰島素反應(yīng)均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9CYP2C9*3CYP2C9*3血濃度升高血濃度升高，胰島素分泌增多，降糖效應(yīng)增強(qiáng)二甲雙胍苯乙雙胍OCT1OCT2SLC22A1408Met>

ValPPAR

γ

Pro12Ala突變病人的有效率降低羅格列酮PPAR

γ突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1

SLCO1B1T521CCYP2C8

CYP2C8*3OATP1B1

SLCO1B1T521CCYP2C9

CYP2C9*3AUC增高AUC和Cmax降低40%Cmax和AUC增高那格列奈血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高參與抗高血壓病藥物代謝的重要藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體利尿藥zα內(nèi)收蛋白Gly460TryC825TI/D460Try更著的BP降低TC

TTzG蛋白β3和

降壓增強(qiáng)zACEII血壓降低更著zNOS2A(一氧化氮合酶)Alu298AspGly389Arg1342G/C1817G/AFokI

(+/–)I/D298Asp

有更著的DBP降低Arg血壓降低更著β阻滯藥ACE抑制藥zβ1zβ2SBP

↓DBP

↑zGNASFokI

+BP降低更著I：更著的BP降低1166A：更著的SBP降低I：更著的DBP降低–344T：更著的SBP降低SBP

↑

和

DBP

↑zACEAT1受體阻止藥

zAGTR1zACE1166A/CI/DzCYP11B2–344C/T1449A/G*2zAPOA1zCYP2C9*1/*2：有更低的DBP

vs*1/*11166A

動(dòng)脈緊張度↓更著I：AT1

受體mRNA表達(dá)↓Ca通道阻滯藥zAGTR11166A/CI/DzACE單個(gè)藥物治療高血壓病，DBP控制在90mmHg以下者均不超過60%（n=1296

（Male,DBP：

95-105mmHg）100806050403020100雙氫克脲噻阿替洛爾卡托普利可樂定地爾硫卓哌唑嗪EnglJMed,1993,328(13)：914~21為使血壓降到目標(biāo)點(diǎn)，必須多種藥物聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥數(shù)量2

3臨床試驗(yàn)

目標(biāo)血壓

(mmHg)

14ALLHAT

SBP

<140/DBP

<90UKPDSABCDMDRDHOTDBP

<85DBP

<75MAP

<92DBP

<80AASKIDNTMAP

<92SBP

<135/DBP

<85DBP,

舒張壓;MAP,

平均動(dòng)脈壓;SBP,

收縮壓.BakrisGL

etal.AmJKidneyDis.2000;36：646-661.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345：851-860.Cushman

WCetal.JClinHypertens.2002;4：393-405.基因多態(tài)性對抗抗癌藥物的影響酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體CYP3A4/3A5TPMT藥物臨床效應(yīng)依托泊泔、替尼泊泔、長春新堿

藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變6-MP,

硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤伊立替康造血性毒性UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)毒性：腹瀉、中性粒細(xì)胞減少骨髓毒性N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）氨萘非特谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶M1(GSTM1),

STM3,各種抗癌藥效應(yīng)增強(qiáng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶T1(GSTT1)二氫嘧啶脫氫酶

(DPD)P-醣蛋白

(MDR1)5-FU毒性增強(qiáng)各種抗癌藥各種抗癌藥耐藥，藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變耐藥，藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變多藥耐藥相關(guān)蛋白

(MRPs)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU和抗葉酸藥5-FU和抗葉酸藥毒性、耐藥毒性、耐藥胸苷酸合酶

(TS)TPMT

(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)8

變異等位基因,

3

(*2,

*3A,*3C)

引起酶活性顯著下降，故任何兩者組合，即突變純合子，則無酶活性；與wt組成雜合子，酶活性居中。因此呈三態(tài)分布人

RBCTPMT10298成人TPMTHTPMTH90%5TPMTLTPMTH10%TPMTLTPMTL0.3%005101520TPMT活性,單位/mlRBC?

低/無活性TPMT引起TGs蓄積，引起嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性，導(dǎo)致繼發(fā)性白血病和放射性腫瘤50突變型TPMT

（N=7,

小兒）野生型TPMT

（N=45,

小兒）4030p=0.009420100123456789100放射治療后時(shí)間

(年)接受腦部放射治療小兒患者繼發(fā)性放射性惡性腦腫瘤的累計(jì)發(fā)生率z

在事先基因型檢測選擇合適藥物和劑量的病人，在低/無活性的病兒未出現(xiàn)繼發(fā)性腦惡性腫瘤。McLeod

et

al.,

2000巰嘌呤(6-MP,),

用于小兒白血病，終末代謝產(chǎn)物為硫鳥嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有細(xì)胞毒性。TPMT可將6-MP甲基化而不產(chǎn)生TGNs無毒性代謝產(chǎn)物DNA,

RNATPMT代謝產(chǎn)物TPMT代謝產(chǎn)物6-MPTGNsCH3細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物SHSNNNNNHNNHAdo-MetAdo-luyN6-mercaptopurine6-methylmercaptopurine證明中藥能抑制/誘導(dǎo)具有基因多態(tài)性的酶活性，為研究中藥和其他藥物合用時(shí)產(chǎn)生藥物相互作用及機(jī)制提供了參考wt/wtplaceboSJW–

StJohn‘s

wort

抑制CYP2C19活性m/m1.10.90.70.50.30.1-0.10.80.70.60.50.40.30.20.1**0–

青藤堿誘導(dǎo)CYP2C9但抑制CYP2C19placeboSJW62C19m/m

6wt/wt6subjectsJClinPharmacol.20042.521.51–

茵枳黃誘導(dǎo)CYP3A4和RTCYP2C190.50CYP1A2

CYP3A4

CYP2C19

CYP2D6

CYP2E1ClinChim

Acta.2005三、遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的作用藥

物

開

發(fā)

過

程產(chǎn)生一個(gè)新藥的漫長過程申請證書上市III期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)動(dòng)物藥理動(dòng)物藥代和毒理II期臨床試驗(yàn)藥物制劑候選化合物設(shè)計(jì)合成

篩選~100

設(shè)計(jì)方案高風(fēng)險(xiǎn)過程：美國：11-15年,8億美元以上篩選數(shù)百萬化合物臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)1

–

2

產(chǎn)品臨床藥理、毒理學(xué)臨床前I

期II

期III

期010155創(chuàng)意11-15年美國FDA每年批準(zhǔn)的新藥（1994-2006）53393536302728242221201717最近20年美國FDA從市場撤出的藥品名稱替尼酸類別利尿降壓藥NSAIDNSAID抗抑郁藥NSAID上市時(shí)間19791982撤出時(shí)間19801982市場使用時(shí)間(月)8429716564苯噁洛芬佐美酸1980198519861987199219831986198719911992諾米芬辛舒諾芬恩卡尼抗心律失常藥抗菌藥替馬沙星氟司喹南非爾氨酯芬氟拉明右芬氟拉明特非拉定美貝地爾溴芬酸鈉阿司咪唑格帕沙星司帕沙星曲伐沙星曲格列酮西沙必利阿洛司瓊苯丙醇胺西立伐他汀羅非考昔抗高血藥藥19921993197319761985199719971988199719971997199819932000196319991999199319941997199719981998199819991999199919992000200020002000200120044抗驚厥藥減肥藥減肥藥1229014415211111182421181484抗組胺藥抗高血壓藥NSAID抗組胺藥抗菌藥抗菌藥抗菌藥胰島素增敏劑胃動(dòng)力藥5—HT3型受體拮抗劑α受體激動(dòng)劑調(diào)血脂藥NSAID8(后又恢復(fù))4321951990年以來因基因多態(tài)性引起部分病人毒性而從市場撤出的藥物被撤出市場的藥物阿洛司瓊（Alosetron）阿司咪唑（Astemizole）西立伐他汀（Cerivastin）西沙必利（Cisapride）適用癥腸道綜合癥變態(tài)反應(yīng)高脂血癥毒性缺血性結(jié)腸炎QT延長相關(guān)基因突變SLC6A4

(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)CYP2J2,橫紋肌溶解QT延長CYP2C8,

SLCO1B1胃十二指腸返流SCN5A

(鈉離子通道α亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓心血管毒性CYP2D6,

BMPR2

(骨形態(tài)發(fā)生蛋白

II型受體)羅非考昔

(Rofecoxib,

Vioxx)疼痛UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,

UGT2B15特非那定（Terfenadine）地來洛爾（Dilevalol）舍吲哚

(Sertindole)變態(tài)反應(yīng)高血壓QT,

扭轉(zhuǎn)型室速肝毒性KCNQ1(鉀離子通道基因)UGT(2001,

UK)精神分裂癥尿失禁QT,

扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,

UK)特羅地林（Terodiline）扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速CYP2C19

(1991,

UK)遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)將改變藥物開發(fā)過程?

“藥物基因組學(xué)將改變藥物開發(fā)的方式”?

“運(yùn)用藥物基因組學(xué)開發(fā)藥物將使藥物開發(fā)周期縮短1.5

–

2年”?

“藥物基因組學(xué)將能通過預(yù)測易發(fā)生藥物毒性的人群而使從市場撤出的藥物重新回到市場應(yīng)用”?

“藥物基因組學(xué)將使我們很快能對病人個(gè)體化地應(yīng)用合適的藥物和合適的劑量”遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)