制藥車間潔凈處理技術課件

制藥車間潔凈處理技術課件潔凈技術1、潔凈技術的發(fā)展歷史2、潔凈室的主要控制指標3、潔凈室原理4、潔凈室形式分類5、換氣次數(shù)與潔凈級別的關系6、藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度等級7、潔凈室系統(tǒng)的組成8、潔凈室凈化系統(tǒng)設計9、潔凈室材料10、潔凈室的環(huán)境控制11、潔凈區(qū)的監(jiān)測和維護1.潔凈技術的發(fā)展歷史

引入潔凈技術部門的順序精密機械（航空機械為主）---電子工業(yè)---食品---藥品---醫(yī)學---生物安全

潔凈技術在個各部門普及的順序電子工業(yè)---精密機械（航空機械為主）---藥品---醫(yī)學---食品---生物安全1.潔凈技術的發(fā)展歷史

需要采用空氣潔凈技術的部門精密機械電子工業(yè)宇宙航行工業(yè)化學工業(yè)原子能工業(yè)印刷工業(yè)軸承集成電路高可靠性高純度高純度,高精密度,防止污染制版、油墨、防止污染1.潔凈技術的發(fā)展歷史需要采用空氣潔凈技術的部門(續(xù))照相工業(yè) 膠片制作,照相制版食品工業(yè) 防止變質(zhì),防菌防霉制藥工業(yè) 高純度,無菌制劑醫(yī)療設施 手術室,白血病治療室,燒傷病房動物實驗設施 無菌動物飼養(yǎng),潔凈實驗室生物安全 生物安全實驗室2.潔凈室的主要控制指標

潔凈環(huán)境的品質(zhì)

空氣潔凈度的主要指標2.潔凈室的主要控制指標

潔凈環(huán)境的品質(zhì)空氣潔凈度氣流速度壓力溫濕度空氣新鮮度噪聲照度靜電2.潔凈室的主要控制指標

空氣潔凈度的主要指標潔凈度：環(huán)境中空氣含塵量多少的程度。以單位容積空氣中所含某種大小微粒的數(shù)量來表示。潔凈度級別的標準（新版GMP2010）各級別空氣懸浮粒子的標準級別靜態(tài)動態(tài)懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定(a)指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于或大于粒徑標準的空氣懸浮粒子濃度。應對A級區(qū)“動態(tài)”的懸浮粒子進行頻繁測定，并建議對B級區(qū)“動態(tài)”也進行頻繁測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1m3，C級區(qū)也宜達到此標準。(b)生產(chǎn)操作全部結束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動態(tài)測試結果應達到表中A級的標準。灌裝時，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結果，可允許這種情況下的測試結果并不始終符合標準。(c)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設備和操作人員數(shù)決定?？照{(diào)凈化系統(tǒng)應當配有適當?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。(d)本附錄中“靜態(tài)”及“動態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對應于ISO14644-10.5μm懸浮粒子的潔凈度級別。(e)這些區(qū)域應完全沒有大于或等于5μm的懸浮粒子，由于無法從統(tǒng)計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標準設成1個/立方米，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的誤報因素，可采用20個/立方米的限度標準。在進行潔凈區(qū)確認時，應達到規(guī)定的標準。(f)須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔凈區(qū)的要求和限度。溫度、相對濕度等其它指標取決于產(chǎn)品及生產(chǎn)操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響歐盟潔凈級別標準歐盟/ISO潔凈級別關系表潔凈度級別的標準WHOGMP美國209E美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD潔凈度級別的標準（新版GMP）潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準菌落形成單位(CFU，Colony-FormingUnits)指單位體積中的細菌群落種數(shù)。CFU只計算活的細菌。潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－歐盟微生物限度2.潔凈室的主要控制指標空態(tài):潔凈室已建成，但無設備及操作人員，僅空調(diào)凈化系統(tǒng)正常運行的狀態(tài)。靜態(tài):潔凈室已建成，生產(chǎn)設備已安裝完畢但無操作人員，而空調(diào)凈化系統(tǒng)正常運行的狀態(tài)。動態(tài):潔凈室已建成并處于正常運行的狀態(tài)，即：生產(chǎn)設備，操作人員，空調(diào)凈化系統(tǒng)均處于正常運行的狀態(tài)。3.潔凈室的原理潔凈室主要功能

阻止室外污染物侵入

控制室內(nèi)污染源

排走已經(jīng)發(fā)生的污染污染控制對象生產(chǎn)環(huán)境中影響藥品質(zhì)量的污染物質(zhì)：

微粒（塵粒）微生物（細菌、霉菌等）3.潔凈室的原理

阻止室外污染物侵入A.潔凈室密封性---(維護結構、濾器、輔件安裝)B.空氣過濾C.壓力D.人員進出控制---（清潔，空氣鎖）E.材料進出控制---（清潔，空氣鎖）3.潔凈室的原理

潔凈室密封性(維護結構、濾器、輔件安裝)---雙重密封聯(lián)結結構A.框架聯(lián)結B.每一處接口橡膠密封C.每一處接口硅膠密封3.潔凈室的原理

控制室內(nèi)污染源室內(nèi)污染源：人員活動室內(nèi)物體生產(chǎn)過程由操作人員引起的污染動作狀態(tài)靜止輕微動作全身動作坐下站起行走（60m/min)快走（120m/min)跳躍發(fā)塵數(shù)10萬50萬100萬250萬500萬1000萬3000萬發(fā)菌數(shù)15－25700-5000800-70003.潔凈室的原理

控制室內(nèi)污染源A.對潔凈室內(nèi)人員的要求：---個人清潔---正確著裝---無劇烈活動3.潔凈室的原理

控制室內(nèi)污染源B.對潔凈室內(nèi)物體的要求：---不產(chǎn)塵

---不積塵----容易清潔由設備引起的污染熱風循環(huán)干燥箱3.潔凈室的原理

控制室內(nèi)污染源c.對生產(chǎn)過程的控制：控制局部污染---局部排風---局部封閉由室內(nèi)空氣引起的污染

3.潔凈室的原理

排走已經(jīng)發(fā)生的污染亂流潔凈室---稀釋原理適用A級(100級)以下潔凈室B.單向流潔凈室---擠壓（置換）原理適用A級及A級(100級)以上潔凈室空氣流型分類擠壓（置換）稀釋4.潔凈室形式分類潔凈室形式的分類：層流(單向流)潔凈室亂流（紊流）潔凈室層流潔凈室可分為：垂直層流室水平層流室局部層流室單向流潔凈室回風送風高效空氣過濾器亂流潔凈室空氣分配裝置高效空氣過濾器輔助夾層送風回風5.換氣次數(shù)與潔凈級別的關系標準修訂帶來的挑戰(zhàn)潔凈區(qū)級別劃分

靜態(tài)-動態(tài)的變更，送風量加大

A區(qū)風速：國際上已統(tǒng)一為0.45米/秒±20%

無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級修改為A/B5.換氣次數(shù)與潔凈級別的關系B級換氣次數(shù)：≥30-45次/小時C級換氣次數(shù)：≥25次/小時D級換氣次數(shù)：≥15次/小時GMP“新”老標準比較區(qū)域98版風速、換氣次數(shù)新版風速、換氣次數(shù)增至%AA風速：~0.25米/秒A風速：0.45±20%米/秒180%無菌操作B+AC+A：A風速0.25米/秒,換氣次數(shù)約400次/hr；萬級：一般按25次/hr，綜合后約100次/hr左右B+A級：A風速0.45米/秒，換氣次數(shù)約為650次/hr；輔助房間等應適當提高，B級有A級層流貢獻30~45次/hr，綜合后150次/hr左右150%C配液區(qū)一般C區(qū)：25次/hr一般C區(qū)：~25次/hr基本相當C+A灌裝間：~100次/hrC+A區(qū)灌裝間：~100次/hr基本相當D原30萬級：~12次/hr15次/hr略有增大壓差5pa，空氣損耗約0.8次/hr10pa，空氣損耗1.4次/hr略有增大軋蓋級別：WHO與歐盟相一致。歐盟允許C+A，最低D+A6.空氣凈化環(huán)境分類及要求潔凈度級別的標準（藥品GMP2010版）A級：高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級:指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例（藥品GMP2010版）C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險(2)產(chǎn)品的配制和過濾C級眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理軋蓋D級灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例（藥品GMP2010版）B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。

灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放。無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉運。直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉運和存放。C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。6.空氣凈化環(huán)境分類及要求說明1.此處的高風險污染是指產(chǎn)品容易長菌，罐裝速度很慢，罐裝用容器為廣口瓶。2.此處的高風險污染是指產(chǎn)品容易長菌，配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器。6.空氣凈化環(huán)境分類及要求7.潔凈系統(tǒng)的組成潔凈室---維護結構（墻板、頂板、門、窗）過濾系統(tǒng)---初效、中效、高效過濾器、亞高效動力系統(tǒng)---風機消音隔震系統(tǒng)---消音器冷熱源---冷/熱水、蒸汽風道---風管，閥部件7.潔凈系統(tǒng)的組成潔凈室系統(tǒng)的一般型式:

集中式

分散式

半集中式低濕度房間的空氣凈化系統(tǒng)單獨房間控制溫度的空氣凈化系統(tǒng)空氣處理單元結構示意圖中/亞高效消聲回風 初/中效過濾風機新風風門預熱段緩沖空段或回風管圖中沒標去濕表冷器混和段 冷卻8.潔凈室凈化系統(tǒng)設計（1）凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理流程（2）潔凈度級別選用與各種潔凈室設計特點（3）潔凈室凈化系統(tǒng)的基本要求（4）凈化設施的綜合考慮（1）凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理流程凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)的區(qū)別:

凈化空調(diào)系統(tǒng)必須設三至四級空氣過濾器,末端須設過濾器,必須有高效過濾器

凈化空調(diào)系統(tǒng)氣流組織有層流和亂流，盡量減少二次氣流和渦流凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)的區(qū)別:

凈化空調(diào)系統(tǒng)要求潔凈室內(nèi)有一定正壓或負壓，最小壓差10-15Pa。

不同級別的相鄰房間10-15Pa，與室外大氣15-20Pa。

凈化空調(diào)系統(tǒng)能耗大。凡下列情況應使室內(nèi)保持相對負壓：

生產(chǎn)中產(chǎn)生粉塵的房間

生產(chǎn)中采用易燃易爆物質(zhì)的房間

青霉素等強致敏性藥品、某些甾體藥物以及高活性、有毒害藥物的精制、干燥室和分裝室室內(nèi)要保持正壓，與相鄰的室（區(qū)）應保持相對負壓（2）潔凈度級別選用與各種潔凈室設計特點氣流組織形式

A級垂直層流潔凈室主要送風方式送風用頂棚滿布高效過濾器頂送（占頂棚面積≥60%），側布高效過濾器，頂棚設阻尼層送風氣流組織形式

A級垂直層流潔凈室主要回風方式格柵地板回風（滿布或局部布置），當室寬＜6m或面積較小時可用側墻下部均勻回風房間斷面風速≥0.45m/s氣流組織形式

A級水平單向流潔凈室主要送風方式側送(送風墻滿布高效過濾器)，側送(高效空氣過濾器占送風墻面積40%)主要回風方式回風墻滿布回風口，回風墻局部布置回風口房間斷面風速≥0.45m/s氣流組織形式

B級非單向流潔凈室主要送風方式頂送，上側墻送風主要回風方式單側墻下部布置回風口，走廊回風(走廊內(nèi)均布回風口或端部集中回風)

換氣次數(shù)≥30-45(次/h)氣流組織形式

C級非單向流潔凈室主要送風方式頂送，上側墻送風主要回風方式單側墻下部布置回風口，走廊回風(走廊內(nèi)均布回風口或端部集中回風)，換氣次數(shù)≥25(次/h)氣流組織形式

D級非單向流潔凈室主要送風方式頂送，上側墻送風主要回風方式單側墻下部布置回風口，走廊回風(走廊內(nèi)均布回風口或端部集中回風)頂部布置回風口換氣次數(shù)≥15(次/h)氣流組織形式

有粉塵和有害物質(zhì)的潔凈室不應采用走廊回風和頂部回風（3）潔凈室系統(tǒng)基本要求A.工藝布置要合理緊湊

潔凈度高的潔凈室應靠近空調(diào)機房

空氣潔凈度等級相同的工作室易集中布置

潔凈區(qū)入口處易布置空氣潔凈等級較低的工作間

設置單獨的物料入口

宜將潔凈區(qū)、人員凈化、物料凈化和其它輔助用房進行分區(qū)布置A.工藝布置要合理緊湊

同一室內(nèi)有不同潔凈度的多種工序時應分別采用不同的凈化措施

潔凈室內(nèi)只布置必要的工藝設備

潔凈室內(nèi)要求潔凈度高的工序應布置在上風側，易產(chǎn)生污染的工藝設備應布置在靠近回風口位置或在潔凈室外部

潔凈室的面積和室內(nèi)工作人員數(shù)應限制在最少的程度B.合理確定各種管線的平面位置和豎向標高。各種管道易安裝。C.在滿足工藝的條件下，應盡量采用局部凈化D.潔凈室內(nèi)應保持正壓，至少為1-2mm水柱，可通過送風量大于排風量的辦法來達到。亂流潔凈室的新風量≥10%，層流潔凈室的新風量≥2%。E.當工藝不允許利用回風或工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生有害物質(zhì)，而用局部排風不能完全排除時，應采用直流式凈化系統(tǒng)（即全新風），否則應盡量用回風F.為防止空氣倒灌，潔凈室內(nèi)部排風，可在風機的吸入管段設置中效過濾器或止回閥防止室外空氣倒灌的措施1.排風加過濾器送風高效空氣過濾器潔凈室排風回風口排風過濾機組2.排風加止回閥進風高效空氣過濾器排風潔凈室止回閥回風口（4）凈化設施的綜合考慮

潔凈技術是一項綜合性的措施，設置凈化空調(diào)系統(tǒng)和潔凈室不是提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量的唯一途徑

空氣凈化裝置設置的同時，應在工藝、設備、建筑等環(huán)節(jié)和管理上采取相應措施9.潔凈室材料潔凈室材料的發(fā)展

土建材料：水磨石，涂料，瓷磚，玻璃

輕質(zhì)復合材料：彩鋼板+聚苯乙烯（聚胺酯）

石膏板：彩鋼板+石膏板

彩鋼板+石膏板+巖棉

密胺樹脂PVC10.潔凈室的環(huán)境控制（1）溫度和濕度

B+A和C+A潔凈區(qū)，控制溫度20-24℃，相對濕度為45%-60%

D級潔凈區(qū)，控制溫度18-26℃，相對濕度45%-65%（2）壓差潔凈室（區(qū)）的空氣必須維持一定的正壓。不同級別潔凈室（區(qū)）及潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間靜壓差應大于