糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用2023/5/191第1頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/192腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)分泌的所有激素總稱按其生理活性分為：鹽皮質(zhì)激素潴鈉排鉀醋酸去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素糖代謝皮質(zhì)醇氮皮質(zhì)激素雄激素

第2頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/193糖皮質(zhì)激素的定義49年發(fā)現(xiàn)，50年應(yīng)用于臨床；最早用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（里程碑）糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個(gè)碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸（HPA）通過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有生物24小時(shí)節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右達(dá)高峰第3頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/194糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用總論糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制◆糖皮質(zhì)激素的生理作用◆糖皮質(zhì)激素的藥理作用◆糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇◆糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)◆小結(jié)第4頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/195糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制四個(gè)方面，不同劑量和用法時(shí)，作用機(jī)制和途徑不完全相同。小劑量時(shí)，通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效慢；大劑量時(shí)，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。第5頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/196糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制1、經(jīng)典途徑（基因調(diào)控途徑）⑴直接途徑：GC-cGR復(fù)合物可直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。該過程是高動力的，起效慢，需6-12小時(shí)⑵間接途徑：通過其他核轉(zhuǎn)錄因子等相互作用而發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。低劑量不能激活此途徑第6頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/197糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制2、GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用，大劑量時(shí)發(fā)揮作用，起效快，數(shù)秒致數(shù)分，是糖皮質(zhì)激素沖擊治療的可能機(jī)制3、細(xì)胞膜受體介導(dǎo)的生化效應(yīng)，大劑量激素沖擊的部分機(jī)制4、大劑量與低親和力受體結(jié)合，病理情況下發(fā)揮作用第7頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/198糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用總論糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制◆糖皮質(zhì)激素的生理作用◆糖皮質(zhì)激素的藥理作用◆糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇◆糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)◆小結(jié)第8頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/199糖皮質(zhì)激素的作用廣泛、復(fù)雜，隨劑量不同而異生理情況下，主要影響物質(zhì)代謝過程超生理劑量，尚有抗炎、免疫抑制等藥理機(jī)制糖皮質(zhì)激素的功能是利用合成和分解代謝的作用始終保持有足夠的葡萄糖維持腦的生理活動第9頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1910糖皮質(zhì)激素的作用對糖代謝的影響：抑制組織對葡萄糖的攝取和利用、促進(jìn)糖原異生。使血糖升高、糖耐量下降。蛋白質(zhì)代謝：使組織蛋白分解增加，抑制蛋白合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡。皮膚變薄、傷口不易愈合、肌萎縮、骨質(zhì)疏松骨骼發(fā)育停滯。脂肪代謝：促分解，使游離脂肪酸升高，有直接作用和“允許作用”，大劑量抑制合成。脂肪再分布而導(dǎo)致“滿月臉、向心性肥胖”水和電解質(zhì)代謝：生理濃度促進(jìn)鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用第10頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1911糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素分解代謝的一系列典型效應(yīng)①鈣和氮負(fù)平衡以及腸中鈣吸收減少；②尿鈣丟失增加；③繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；④各種基質(zhì)破壞；⑤抑制成骨細(xì)胞活性致骨生成減少；⑥生長激素產(chǎn)生減少。第11頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1912糖皮質(zhì)激素的作用抗炎和免疫機(jī)制作用：對炎癥各階段幾乎均有作用包括：①抑制IL-2合成，阻斷T細(xì)胞活化；②阻止毛細(xì)血管通透性而阻斷炎癥反應(yīng)、促進(jìn)水腫消退及減輕活性物質(zhì)釋放；③減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘附④干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化⑤阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化第12頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1913對一些器官組織的作用淋巴組織及血細(xì)胞：使血細(xì)胞、血紅蛋白及血小板上升，提高纖維蛋白原，降低嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、減輕病理性纖維組織增生中樞：減少腦中r-氨基丁酸，提高中樞興奮性迅速退熱作用，增強(qiáng)應(yīng)急功能作用，增加胃酸及胃蛋白酶的分泌第13頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1914糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用總論糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制◆糖皮質(zhì)激素的生理作用◆糖皮質(zhì)激素的藥理作用◆糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇◆糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)◆小結(jié)第14頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1915激素的藥理作用抗炎免疫抑制影響代謝抗休克其它：促進(jìn)胃酸及蛋白酶分泌 提高中樞興奮性 增加血細(xì)胞濃度，縮短凝血時(shí)間廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染性休克的治療第15頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1916糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用總論◆糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制◆糖皮質(zhì)激素的生理作用◆糖皮質(zhì)激素的藥理作用◆糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇◆糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)◆小結(jié)第16頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1917糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇根據(jù)半衰期分成短效、中效和長效三種短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、甲潑尼松長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松第17頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1918糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇分子結(jié)構(gòu)微小改變會對其產(chǎn)生很大C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)，糖皮質(zhì)激素作用強(qiáng)，鹽皮質(zhì)作用下降，氫化可的松無此作用C6甲基化（如甲潑尼龍），使親脂性增加，組織滲透性提高，起效迅速，抗炎活性增加C9位氟化（地塞米松），抗炎活性強(qiáng)，但對HPA抑制增加C11位羥基化（潑尼松龍、甲潑尼松龍、氫化可的松）則為活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化；潑尼松C11位尚未羥基化第18頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1919甲強(qiáng)龍的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢C1=C2雙鍵－增加抗炎活性

鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱

肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第19頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1920糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇甲潑尼松藥理學(xué)特點(diǎn)C6位甲基化使其親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化與血漿蛋白結(jié)合較少，血漿游離成分較多，后者才有藥理活性與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要通過受體介導(dǎo)的第20頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1921糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇甲潑尼松藥理學(xué)特點(diǎn)血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨藥物劑量降低與蛋白結(jié)合逐漸增多，游離活性藥物將少甲潑尼松的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時(shí)間延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨用藥的時(shí)間延長而明顯增加，因此，長用潑尼松有效血濃度下降鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用小第21頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1922蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)需肝臟轉(zhuǎn)化作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力

糖皮質(zhì)激素都一樣嗎？HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第22頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1923甲基強(qiáng)的松龍甲強(qiáng)龍與氫化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松提高抗炎活性減弱水鈉潴留第23頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1924甲強(qiáng)龍與氫化可的松甲強(qiáng)龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍甲強(qiáng)龍無需肝臟轉(zhuǎn)化直接起效甲強(qiáng)龍鹽皮質(zhì)激素樣作用弱(較少引起鈉及水潴留及鉀的丟失等）第24頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1925強(qiáng)的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強(qiáng)龍與強(qiáng)的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3無需肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗炎作用強(qiáng)的松必須在肝臟轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才有抗炎作用甲基強(qiáng)的松龍第25頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1926ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

甲強(qiáng)龍為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。強(qiáng)的松為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合力有關(guān)并受其影響，尤其在劑量低于10mg...

甲強(qiáng)龍藥代動力學(xué)更能被預(yù)測，與血漿蛋白濃度不同帶來的個(gè)體差異無關(guān)甲強(qiáng)龍與強(qiáng)的松第26頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1927ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

甲強(qiáng)龍與強(qiáng)的松甲強(qiáng)龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時(shí)間的延長而增加對強(qiáng)的松而言，血漿清除率隨著時(shí)間的延長而明顯增加甲強(qiáng)龍長期療效始終保持穩(wěn)定第27頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1928糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇不同種類激素作用特點(diǎn)比較抗炎等效GSNS半衰期對HPA強(qiáng)度劑量作用作用min軸抑制氫化可的松12011901潑尼松4540.8604潑尼松龍4540.82004甲潑尼龍5450.51805氟羥潑尼松龍545倍他米松250.7520-300100-30050地塞米松250.7520-300100-30050第28頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1929糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇臨床適用癥內(nèi)分泌性疾?。杭甭阅I上腺皮質(zhì)功能減退等嚴(yán)重感染性疾病并發(fā)的毒血癥、中樞炎癥免疫性疾病包括自身免疫性和免疫相關(guān)性疾病，涉及到腎臟、呼吸、血液系等，如JRA、腎病、SLE、ITP、溶血、哮喘、COPD肺部疾患及中樞脫髓鞘病變等等器官移植第29頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1930糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇臨床適用癥過敏性疾病血液性疾?。喊籽〖捌渌[瘤各種原因引起的休克：感染、中毒、過敏等其它：眼病、皮膚疾病、嬰肝利膽、促早產(chǎn)兒肺發(fā)育、哮喘氣道高反應(yīng)等第30頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1931糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇使用方法口服：脂溶性高、首過效應(yīng)低、生物利用好肌注靜脈注射或點(diǎn)滴：懸浮液禁用局部用藥：霧化吸入、外用、滴眼、關(guān)節(jié)腔及鞘內(nèi)注射等第31頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1932糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇大劑量沖擊、一般劑量長期療法、小劑量替代大劑量沖擊：15-30mg/kg.d(甲強(qiáng)龍)一般劑量：1-2mg/kg.d小劑量：<1mg/kg.d療程：短療程、中療程、長療程第32頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1933糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇副作用：取決于用藥劑量和用藥時(shí)間腎上腺：萎縮，庫欣綜合征心血管：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成中樞神經(jīng)：行為、認(rèn)知、記憶和精神改變胃腸道：出血、胰腺炎、消化性潰瘍免疫：低下、易患感染尤其重癥感染皮膚：萎縮、傷口愈合延遲、紅斑、多毛、口周皮炎、皮質(zhì)激素誘發(fā)的座瘡、紫紋和毛細(xì)血管擴(kuò)張第33頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1934糖皮質(zhì)激素種類及臨床選擇副作用：骨骼肌肉：骨壞死、肌萎縮、骨質(zhì)疏松癥、長骨生長延緩眼：白內(nèi)障、青光眼腎：水鈉儲留、低鉀血癥內(nèi)分泌：軸的抑制導(dǎo)致腎上腺萎縮、腎上腺皮質(zhì)功能低下、類固醇糖尿病生殖：青春期延遲、胎兒發(fā)育遲緩，性腺機(jī)能減退改變停藥反應(yīng)第34頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1935GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認(rèn)知、情緒改變免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內(nèi)障第35頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1936GCs副作用嚴(yán)重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導(dǎo)致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼第36頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1937抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(1)—骨骼改變第37頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1938GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(2)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓第38頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1939GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(3)—

糖尿病促進(jìn)肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高第39頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1940GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(4)—

免疫抑制淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，

DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成嗜酸細(xì)胞凋亡第40頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1941GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(5)—消化道出血GCs抑制細(xì)胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進(jìn)胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血第41頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1942糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用總論◆糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制◆糖皮質(zhì)激素的生理作用◆糖皮質(zhì)激素的藥理作用◆糖皮質(zhì)激素的種類及臨床選擇◆糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)◆小結(jié)第42頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1943糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)有以下情況一般不使用激素：活動性消化性潰瘍、肝硬化、門脈高壓引起的消化道大出血，過敏性疾病除外（紫癜、食物過敏）新近接受胃腸吻合術(shù)第43頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1944糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)有以下情況應(yīng)嚴(yán)格用藥指征：嚴(yán)重感染（包括細(xì)菌、病毒、真菌及活動性結(jié)核）嚴(yán)重骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓精神病、青光眼、病毒性肝炎等第44頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1945糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)長期使用前：清除活動性感染排除結(jié)核、乙肝及HP感染（胸片、乙肝二對半及HP檢測）測骨密度、血壓、血糖及電解質(zhì)骨髓細(xì)胞學(xué)檢查簽署知情同意書第45頁，課件共52頁，創(chuàng)作于2023年2月2023/5/1946糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用注意事項(xiàng)使用時(shí)：服藥方法：長期者建議清晨一次頓服，逐步減量時(shí)改隔日清晨頓服。減少對HPA