肝移植術后的免疫抑制治療

關于肝移植術后的免疫抑制治療第1頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么肝移植術后需要免疫抑制治療？自限性識別理論：機體的免疫反應主要在胚胎發(fā)育的晚期形成，此期間內所接觸的抗原均會被冠以自體標記而被耐受，而沒有冠以此種自體標記的抗原，均會被認為是異己而激活免疫反應。獲得性免疫耐受：

在此期間若導入任何外來的抗原都將誘導特異性的免疫耐受，出生后不再會對該抗原發(fā)生免疫反應。排斥反應：

肝移植排斥反應是由于受者的免疫系統(tǒng)識別供肝的同種異體抗原所引起的一系列免疫反應，最終造成移植肝功能喪失。第2頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月

超急性排斥反應

慢性排斥反應

急性排斥反應排斥反應類型第3頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月超急性排斥反應

超急性排斥反應可在移植術后數(shù)分鐘至數(shù)小時內發(fā)生，有人稱之為“手術臺上的排斥反應”，通常是由于受者體內存在針對供者特異性抗原的預存抗體。移植肝再灌注后，抗原抗體迅速結合，激活補體，引起級聯(lián)反應，導致移植肝微血管系統(tǒng)內廣泛血栓形成，移植肝迅速被破壞。第4頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月急性排斥反應

急性排斥反應（多數(shù)在術后5～15天）是受者的T淋巴細胞識別了供者的同種異體抗原，T淋巴細胞發(fā)生活化、增殖、分化，引起一系列免疫反應及效應機制，最終破壞移植肝。急性排斥反應主要損害肝臟Glisson鞘內結構，即其靶細胞主要為肝內膽管上皮細胞及肝內肝動脈和門靜脈分支的血管內皮細胞。

病理學表現(xiàn)主要有：1、匯管區(qū)炎性細胞浸潤；2、門靜脈或中央靜脈內皮細胞下炎癥；3、膽管的炎癥和損傷。急性排斥反應主要損害血管內皮及膽管上皮細胞的通常解釋是膽管上皮及血管內皮等靶細胞表面富含MHC（主要組織相容性復合物）Ⅰ和MHCⅡ類抗原分子，而肝細胞表面只表達少量的MHCⅠ類分子，而無MHCⅡ類分子的表達。

T細胞對抗原的識別主要依賴于MHCⅡ類分子/抗原肽/TCR（受者T細胞受體）三聚體的形成，所以早期多累及血管內皮及膽管上皮細胞。第5頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性排斥反應

慢性排斥反應可由于多次急性排斥反應所致，也可與急性排斥反應無關，通用的名稱是“膽管消失綜合征”或“膽管消失排斥反應”。主要表現(xiàn)為進行性肝內小膽管的破壞，還有肝動脈二、三級分支內膜下泡沫樣巨噬細胞的進行性浸潤，從而導致泡沫細胞型或阻塞性動脈炎。第6頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月CsA在回腸部位緩慢地被吸收，吸收不完全，需膽汁乳糜使其自載體中分離出來。

CsA在以下情況吸收減少：胃排空減慢、膽汁分流、胃腸蠕動增加或胰腺外分泌減少。CsA的生物利用度差異很大，一般為5％～90％，平均40％，平均血藥濃度達峰值時間為3.8小時（1～8小時）。環(huán)孢素A第7頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)孢素ACsA大部分分布在血液外組織中。CsA在血液中，血漿含33％～47％紅細胞含41％～59％淋巴細胞含4％～9％粒細胞含5％～10％血漿中，90％的藥物與血漿蛋白結合，其中大部分為脂蛋白。因此，在監(jiān)測CsA濃度時應注意區(qū)別全血濃度和血漿濃度。第8頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月CsA主要經膽汁和糞便排泄，極少經尿排出（<6%），幾乎所有藥物都以生物轉化的代謝物形式排泄，很少以主藥形式排泄。代謝物可經腸肝循環(huán)再吸收，主藥再吸收甚少。CsA排泄半衰期為6.4～8.7小時。環(huán)孢素A第9頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)孢素A腎毒性：主要發(fā)生于腎移植病人中，肝移植中較為少見。肝毒性：發(fā)生率為10％～50％，肝對CsA較腎更為敏感，22％的病人在接受CsA靜滴后立即產生肝毒性。內分泌系統(tǒng)的影響：少數(shù)病例可導致高血糖，但不伴有酮癥及酮尿癥。正常劑量的CsA對胰島細胞功能不會產生明顯的影響，因此，不會引起糖尿病。循環(huán)系統(tǒng)的影響：少數(shù)可引起高血壓，其程度隨時間的延長而逐漸減弱。神經系統(tǒng)并發(fā)癥：最常見的是雙手震顫、手足麻木和刺痛。第10頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月FK506（普樂可復）吸收：主要吸收部位在小腸，吸收過程與CsA相似，但是，

FK506的吸收并不依賴膽汁。分布：體內分布的濃度從高至低依次為肺、肝、心、腎、胰和脾。其濃度均超過血漿濃度。排泄：代謝的主要場所在肝臟，只有不到1％的藥物以原型排出，主要經膽汁和尿液排泄。半衰期為3.5～40.5小時，平均為8.7小時。第11頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月FK506（普樂可復）腎毒性：與CsA的腎毒性十分相似。肝毒性：較少。個別可引起原發(fā)性膽汁性肝硬化，伴血清膽紅素升高，組織病理學檢查顯示有膽管壞死和肉芽腫反應。致糖尿病作用：原理尚不清楚。隨著用量的減少病情可逐漸減輕。神經系統(tǒng)毒性：可引起頭痛、震顫、癲癇、失眠等?？偟陌l(fā)生率高于CsA。第12頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素是臨床上最常用的免疫抑制劑。臨床應用的劑型有：強地松、強地松龍、氫化可的松、甲基強的松龍等?？傻乃?、強地松只有在肝內轉化為氫化可的松和強地松龍方可生效。因此，肝臟功能不全的患者宜使用氫化可的松和強地松龍。甲基強的松龍也必須經肝臟的轉化才能生，但是，它有多種代謝產物具有生物活性，從而延長了甲基強的松龍的半衰期。第13頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月腎上腺皮質激素效價比：20mg的氫化可的松相當于5mg強地松龍（或強地松）、

4mg甲基強的松龍。

免疫抑制的機理：糖皮質激素對免疫反應的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用。常見的并發(fā)癥：①、腎上腺皮質激素功能亢進癥：包括水、鈉儲留，糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂等。②、中樞神經系統(tǒng)的興奮性升高：可表現(xiàn)為欣快、激動、失眠等。③、影響傷口愈合及誘發(fā)或加重消化道潰瘍。第14頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月驍悉（MMF，霉酚酸酯）

是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑，可一種鳥嘌呤核柑酸的經典合成途徑。代替了硫唑嘌呤的治療。

口服不受食物影響，不需濃度監(jiān)測。

無肝腎毒性，無骨髓抑制，不引起高血壓和糖尿病。第15頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月抗淋巴細胞球蛋白多克隆抗淋巴細胞球蛋白：抗淋巴細胞球蛋白ALG、抗胸腺細胞球蛋白ATG、抗T細胞球蛋白ATG、抗胸腺細胞血清ATS。單克隆抗淋巴細胞球蛋白：OKT3第16頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月以CsA為主的聯(lián)合方案驍悉(MMF)：3-6月后可考慮停用。腫瘤患者驍悉的使用時間可適當縮短。第17頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月術后早期以靜脈持續(xù)輸注為主，5mg/kg/d（根據(jù)血藥濃度調節(jié)用量），血藥濃度谷值（口服前）保持在500-600ng/ml。改為口服后10mg/kg/d（根據(jù)血藥濃度調節(jié)用量）各期血藥濃度谷值：術后1月內400ng/ml；術后1-3月300-400ng/ml；術后3-6月250-300ng/mg；術后6月-1年150-200ng/ml；術后1年以后100-150ng/kg。另外，目前也提倡C2（即服藥后兩小時的血藥濃度）的檢測，術后前6個月為1000ng/ml，6-12個月800ng/ml，12個月后600ng/ml。第18頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月以FK506為主的聯(lián)合用藥方案驍悉(MMF)：3-6月后可考慮停用。腫瘤患者驍悉的使用時間可適當縮短。第19頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月FK506：0.1