晚期NSCLC治療的優(yōu)化策略

如何優(yōu)化晚期NSCLC患者的治療策略？患者的一般狀況，PS評分，器官狀況其他：患者的意愿，費用等等延長生存獲得更好的生活質量一線治療維持治療二線/三線治療分析戰(zhàn)略戰(zhàn)術目前一頁\總數(shù)四十九頁\編于八點2009年ASCO指南推薦的

晚期NSCLC治療藥物化療藥物順鉑卡鉑長春瑞濱紫杉醇多西紫杉醇吉西他濱培美曲塞伊立替康靶向藥物EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼VEGF單抗：貝伐單抗EGFR單抗：西妥昔單抗AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.目前二頁\總數(shù)四十九頁\編于八點三代化療藥在晚期NSCLC一線治療的應用StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220689882825883638Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb28828828929089868686212217177.88.17.48.131363134Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2032052048181823030329.59.89.9373743Fossella,2003TAX326Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840667.166.967.524.531.623.910.111.39.4414638KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24目前三頁\總數(shù)四十九頁\編于八點ECOG1594－吉西他濱

/順鉑方案的TTP時間

顯著長于其他三代化療方案3.4月

紫杉醇+順鉑4.2月吉西他濱+順鉑Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病進展時間(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.TCGCTxCTCb總緩解率(%)21%22%17%17%疾病進展時間(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%目前四頁\總數(shù)四十九頁\編于八點目前在中國晚期NSCLC一線治療廣泛使用的方案對987例晚期NSCLC患者進行了分析：一線化療中吉西他濱/鉑類的比例為27.4%XueC.etal.LungCancer.2012May10.[Epubaheadofprint]目前五頁\總數(shù)四十九頁\編于八點目前影響晚期NSCLC

治療的預測因子組織學類型EGFR突變EML4-ALK目前六頁\總數(shù)四十九頁\編于八點目前NSCLC治療是以組織學類型為基本依據的時代2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline20112010進行NSCLC治療應首先確定組織學類型目前七頁\總數(shù)四十九頁\編于八點2011年肺腺癌國際多學科分類的病理學推薦病理學推薦9：對于小標本活檢及細胞學檢查，我們推薦只要有可能，就將NSCLC進一步分為更具體的組織學類型，如腺癌或鱗狀細胞癌強推薦、中級質量證據小組織活檢及細胞學檢查中的腺癌

區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌可決定患者是否適用于分子學檢測（如EGFR突變）區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌可決定患者是否適用于特定治療（如培美曲塞或含貝伐單抗的化療方案）對NSCLC進行進一步分類

促使當符合2004年WHO分類的具體診斷標準時，應做出鱗狀細胞癌及腺癌的診斷對于不符合這些標準的腫瘤，使用新提議的名稱及標準僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.目前八頁\總數(shù)四十九頁\編于八點四大臨床試驗共同證明

培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇NSCLC組織學分組一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis換藥維持治療Pemvs.Placebo繼續(xù)維持治療Pemvs.Placebo二線治療Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=359N=180N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.316.914.09.38.0校正的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.64-0.96)0.01910.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=244N=299N=116N=66----N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.8----6.27.4校正的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.678----1.56(1.08,2.26)0.018*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLCScagliottiGV.etal.,JThoracOncol2010;12(5):1-7.Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.目前九頁\總數(shù)四十九頁\編于八點IPASS研究顯示：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療效強有力的預測因子GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反應率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.目前十頁\總數(shù)四十九頁\編于八點與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變患者的PFS，但不能延長OS22.6928.8535.538.819.319.6目前十一頁\總數(shù)四十九頁\編于八點Meta分析顯示：與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變患者的PFS，但不能延長OSBriaE.etal.AnnofOncol.2011;22(10):2277-85.目前十二頁\總數(shù)四十九頁\編于八點一線化療后接受TKI的比例顯著

高于一線TKI后接受化療的比例臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續(xù)化療的比例一線接受化療的比例后續(xù)TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521.InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.提示一線化療后更有機會接受后續(xù)治療目前十三頁\總數(shù)四十九頁\編于八點臨床指南對EGFR突變患者的治療推薦AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.D'AddarioG,etal.AnnOncol.2010;21(Suppl5):v116-9.目前十四頁\總數(shù)四十九頁\編于八點基因突變檢測方法的一致性和準確度突變檢測需要足夠量的腫瘤標本腫瘤組織內的異質性腫瘤組織原發(fā)灶與轉移灶間的異質性EGFR突變檢測面臨的挑戰(zhàn)相關的調研分析顯示：目前在中國進行EGFR突變檢測的比例為9.6%XueC.etal.LungCancer.2012May10.[Epubaheadofprint]目前十五頁\總數(shù)四十九頁\編于八點2010ASCOTORCH研究顯示：對于未經選擇的患者，一線化療顯著優(yōu)于EGFR-TKI

GridelliC,etal.2010ASCOAbstract#7508.目前十六頁\總數(shù)四十九頁\編于八點2011ASCOINNOVATIONS研究再次證實

非選擇人群，化療是基石ThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.對于EGFR突變陰性或未知的患者，一線首選化療目前十七頁\總數(shù)四十九頁\編于八點Crizotinib治療ALK-陽性

NSCLC患者的腫瘤緩解情況1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501 2.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.052目前十八頁\總數(shù)四十九頁\編于八點Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者A.T.Shaw,etal.ASCO2011,Abstract#7507ALK對照vs.ALK/EGFR野生型對照亞組：HR=1.42；P=0.18213400%20%40%60%80%100%年自二/三線Crizotinib治療HR=0.49；P=0.02ALKCrizotinib(n=30)ALK對照(n=23)野生型對照(n=125)中位OS(月)NR6111年OS(%)7044472年OS(%)551232目前十九頁\總數(shù)四十九頁\編于八點培美曲塞用于ALK陽性患者也可取得不錯的療效LeeJO.etal.JThoracOncol.2011;6(9):1474-80.CamidgeDRetal.JThoracOncol.2011;6(4):774-80.培美曲塞二線及二線以后治療目前二十頁\總數(shù)四十九頁\編于八點一線治療小結三代化療藥物中，吉西他濱/鉑類具有TTP更長的優(yōu)勢，目前在中國是晚期NSCLC一線治療應用最廣的方案組織學類型是影響晚期NSCLC治療決策最重要的因素之一，培美曲塞是非鱗癌患者的優(yōu)先選擇EGFR突變狀態(tài)未知或陰性的患者，一線治療首選化療；EGFR突變陽性患者，靶向藥物和化療均可作為一線治療選擇，但一線化療后更有機會接受后續(xù)治療目前二十一頁\總數(shù)四十九頁\編于八點是否需要維持治療？目前二十二頁\總數(shù)四十九頁\編于八點既往“觀察并等待”模式的局限性100例接受一線含鉑兩藥化療~75例

臨床獲益(CR/PR/SD)~38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個月很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”StinchcombeandSocinski,2009StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.目前二十三頁\總數(shù)四十九頁\編于八點既往的研究證明：接受多線治療的患者

可獲得更長的生存期，達到近2年接受多線治療與僅接受一線治療相比，生存期可延長16.3個月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.目前二十四頁\總數(shù)四十九頁\編于八點維持治療的意義無論對一線治療的療效如何，所有晚期NSCLC患者都將進展。研究顯示，約50%的患者一線治療進展后，不能接受二線治療維持治療可使更多比例的患者接受后續(xù)治療，延緩疾病進展并改善生存目前二十五頁\總數(shù)四十九頁\編于八點如何優(yōu)化晚期NSCLC維持治療？目前二十六頁\總數(shù)四十九頁\編于八點吉西他濱/順鉑一線化療獲益患者繼續(xù)吉西他濱單藥治療顯著延長KPS>80的總生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于誘導)維持(始于維持)目前二十七頁\總數(shù)四十九頁\編于八點JMEN：非鱗癌亞組，培美曲塞維持治療延長患者生存期，顯著降低死亡風險HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時間(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰劑(n=156):10.3mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.非鱗癌亞組中，培美曲塞顯著降低30%的死亡風險

(全組中，培美曲塞顯著降低21%的死亡風險)目前二十八頁\總數(shù)四十九頁\編于八點PARAMOUNT：培美曲塞繼續(xù)維持治療可

顯著延長非鱗癌患者的生存，降低死亡風險

Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n-180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191目前二十九頁\總數(shù)四十九頁\編于八點厄洛替尼維持治療突變人群PFS獲益更多Log-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20時間(周)厄洛替尼(n=22)安慰劑(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20時間(周)厄洛替尼(n=199)安慰劑(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突變型EGFR野生型交互檢驗p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9*所用EGFR突變檢測不同于IPASS研究，敏感性存在差異目前三十頁\總數(shù)四十九頁\編于八點吉非替尼維持治療PFS獲益主要來自突變人群020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個月EGFR突變陽性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個月EGFR突變陰性ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.目前三十一頁\總數(shù)四十九頁\編于八點維持治療小結合適的維持治療將使患者獲益延長PFS，推遲癥狀出現(xiàn)的時間延長生存一定程度上反應了治療模式的合理性維持治療應是有選擇性的，而不是全部人群：腫瘤相關癥狀明顯，PS評分好

維持治療應選擇合適的藥物：毒副作用低，可耐受吉西他濱：根據患者PS評分選擇維持培美曲塞

：根據患者組織學類型選擇維持EGFR-TKI：根據EGFR突變狀態(tài)選擇維持目前三十二頁\總數(shù)四十九頁\編于八點晚期NSCLC二線治療目前三十三頁\總數(shù)四十九頁\編于八點晚期NSCLC二線治療概覽臨床研究入組人數(shù)研究分組mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571培美曲塞vs.多西紫杉醇2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西紫杉醇2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.目前三十四頁\總數(shù)四十九頁\編于八點

二線治療療效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延長-最重要的指標

OS,1YS,etc治療毒性反應輕

生活質量改善癥狀改善TTP延長DCR評價二線治療標準：生存期長，毒性低，生活質量好Treatment目前三十五頁\總數(shù)四十九頁\編于八點二線治療的優(yōu)化——根據組織學類型來選擇治療JMEI研究-對于非鱗癌患者，培美曲塞組的OS顯著優(yōu)于多西紫杉醇組NSCLC組織學分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌N=205N=194mOS(月)9.38.0校正的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校正的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328目前三十六頁\總數(shù)四十九頁\編于八點培美曲塞組的無3/4級毒性生存是多西他賽組的3倍PujolJL,etal.JThoracOncol2007;2:397-401.無3/4級毒性生存時間：從患者隨機入組到出現(xiàn)3/4級毒性反應或死亡的時間目前三十七頁\總數(shù)四十九頁\編于八點培美曲塞與厄洛替尼用于晚期NSCLC

二線治療比較的臨床研究研究設計：厄洛替尼150mg/d培美曲塞500mg/m2,d1,q3w組織學或細胞學確診的IIIB/IV期NSCLC*年齡≥18既往接受鉑類為基礎的化療患者年齡<65歲ECOGPS0-2332例*自2008年7月后只入組腺癌患者主要終點：TTP次要終點：ORR、OS和安全性數(shù)據隨機分組ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation目前三十八頁\總數(shù)四十九頁\編于八點總體人群，培美曲塞組的TTP和OS

與厄洛替尼組相近TTP和OS培美曲塞組N=166厄洛替尼組N=166P值mTTP(月)(范圍)95%CI2.7(0.3-21.3)2-3.53.6(0.2-43.3)2.8-4.30.299mOS(月)(范圍)95%CI8.9(0.3-40.8)6.6-11.47.9(0.2-43.3)5.6-9.70.9161年生存率38.5%35.7%ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation目前三十九頁\總數(shù)四十九頁\編于八點對于非鱗癌患者，培美曲塞組的DCR

顯著優(yōu)于厄洛替尼組鱗癌非鱗癌培美曲塞組N=36厄洛替尼組N=38P值培美曲塞組N=125厄洛替尼組N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范圍)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范圍)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation目前四十頁\總數(shù)四十九頁\編于八點二線治療的優(yōu)化——根據EGFR突變狀態(tài)來選擇治療EGFR突變陰性患者應用EGFR-TKI的緩解率很低臨床研究治療藥物ORR(%)總體人群EGFR突變陽性EGFR突變陰性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.

目前四十一頁\總數(shù)四十九頁\編于八點TAILOR：比較厄洛替尼與多西紫杉醇二線治療EGFR野生型NSCLC的III期研究主要終點：OS證明多西紫杉醇治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點：PFS、ORR、安全性、生活質量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復發(fā)/進展；化療類型(既往培美曲塞vs.吉西他濱vs.長春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.研究設計：目前四十二頁\總數(shù)四十九頁\編于八點化療組的PFS顯著優(yōu)于靶向治療組總生存數(shù)據尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西紫杉醇(n=110)：中位3.4個月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9%vs.16.9%時間(月)GarassinoMC,etal.2012