藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)

關(guān)于藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)第1頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月學(xué)習(xí)目標(biāo)1．掌握藥物發(fā)生水解和自動(dòng)氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)類型、外界影響因素，藥物代謝反應(yīng)的類型。2．理解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與水解、自動(dòng)氧化等變質(zhì)反應(yīng)的關(guān)系，各種代謝反應(yīng)類型的特點(diǎn)。3．了解藥物變質(zhì)反應(yīng)的類型、機(jī)制，CO2對(duì)藥物質(zhì)量的影響，藥物代謝反應(yīng)的催化酶系，藥物代謝的生物效應(yīng)。第2頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)第3頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

水解反應(yīng)：最常見自動(dòng)氧化反應(yīng)：最常見

異構(gòu)化反應(yīng)

脫羧反應(yīng)

聚合反應(yīng)空氣中二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響等

第4頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物的水解反應(yīng)

（一）水解反應(yīng)的類型

包括鹽類、酯類、酰胺類及其衍生物、苷類、醚類、鹵烴類以及其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解。

第5頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

1．鹽類的水解第6頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如磺胺嘧啶鈉、地巴唑的水解→產(chǎn)生沉淀磺胺嘧啶鈉地巴唑第7頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月2．酯類的水解（最普遍）

如解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林的水解第8頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月3．酰胺類及其衍生物的水解

產(chǎn)物為羧酸和氨基化合物，如對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼（酰肼類）及苯巴比妥（酰脲類）的水解對(duì)乙酰氨基酚第9頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月異煙肼苯巴比妥第10頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月4．苷類、醚類的水解烊鹽第11頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如氨基糖苷類鏈霉素的水解第12頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月5．鹵烴類的水解

如氮芥類的水解第13頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月6．其他結(jié)構(gòu)類型藥物的水解

如肟類藥物、腙類藥物、脒類藥物等也易水解肟類藥物腙類藥物脒類藥物第14頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）影響水解的結(jié)構(gòu)因素

1．電性效應(yīng)：?；荚铀鶐д姾稍酱?，越有利于親核試劑進(jìn)攻，越易水解。羧酸衍生物類藥物（RCOX）水解速率為酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺。

2．空間效應(yīng)：（1）在水解基團(tuán)鄰位引入體積較大的非親核性取代基時(shí)，因空間位阻，不利于親核試劑的進(jìn)攻，使水解減弱。如普魯卡因與利多卡因第15頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）鄰助作用加速水解。如阿司匹林分子結(jié)構(gòu)中羧基作為親核基團(tuán)，又在?；徫唬l(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，起催化作用，使水解加速。阿司匹林為什么在中性水溶液中就能自動(dòng)水解？第16頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）影響水解的外界因素及預(yù)防水解措施

1．水分：防潮防水。金屬膜分片包裝片劑；粉針劑

2．酸堿度：羧酸衍生物、鹵烴類和多肽類等藥物在強(qiáng)酸、堿性下易水解，苷類、醚類和多糖類在酸性下易水解。加緩沖液將藥液調(diào)節(jié)至水解速度最慢pH。如鹽酸腎上腺素注射液的pH3～4時(shí)較穩(wěn)定。

3．溫度：升溫則水解加速。

4．賦形劑和溶劑的影響：硬脂酸鈣與硬脂酸鎂是片劑常用的賦形劑，與某些藥物共存是可促進(jìn)該藥物的水解。第17頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)

（一）自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)類型

包括酚類、芳胺類、巰基類、碳碳雙鍵類、雜環(huán)類及其他類型。第18頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月1．酚類與烯醇類

如去甲腎上腺素在空氣中易氧化為紅色的去甲腎上腺素紅，進(jìn)一步聚合為棕色的多聚體。第19頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月2．芳胺類

如磺胺類藥物、普魯卡因、對(duì)氨基水楊酸鈉第20頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月3．巰基類

如卡托普利二硫化合物第21頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月4．碳碳雙鍵類

如維生素A環(huán)氧化物第22頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月5．雜環(huán)類

如含呋喃環(huán)、吲哚環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吩噻嗪環(huán)等雜環(huán)結(jié)構(gòu)的藥物可生成開環(huán)化合物或醌型化合物或在雜原子上生成氧化物。第23頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月6．其他類醛類、仲醇類等易自動(dòng)氧化為相應(yīng)的酸和酮。第24頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）影響自動(dòng)氧化的結(jié)構(gòu)因素1．C-H鍵的自動(dòng)氧化：含醛基的藥物最易氧化，因受鄰近極性基團(tuán)的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)影響，C-H鍵電子云密度減少，使鍵合能力減弱，故易氧化。2．O-H鍵的自動(dòng)氧化：酚類、烯醇、仲醇類。酚類由于苯環(huán)和氧原子間存在p-π共軛，使電子云偏向苯環(huán)，O-H鍵易斷裂，發(fā)生氧化。

3．N-H鍵的自動(dòng)氧化：芳伯胺因?yàn)榉及返腘原子上p電子與苯環(huán)發(fā)生p-π共軛，使苯環(huán)上的電子云密度增高，易被氧化。

4．S-H鍵的自動(dòng)氧化：巰基S-H鍵比酚類或醇類的O-H鍵更易自動(dòng)氧化，是由于硫原子半徑比氧原子大，其原子核對(duì)核外電子約束力較弱，易給出電子。如半胱氨酸常做油溶性抗氧化劑。第25頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）影響自動(dòng)氧化的外界因素及防氧化的措施1．氧氣：密封，安瓿裝惰性氣體，注射用水預(yù)先煮沸排氧后充二氧化碳至飽和，加抗氧化劑。2．光線：日光中的紫外線能催化自由基的形成；光的熱輻射導(dǎo)致藥物溫度升高。避光，黑紙包裹或棕色容器裝藥品。3．酸堿度：在堿性條件下易發(fā)生自動(dòng)氧化，酸性條件下不易發(fā)生。將藥液調(diào)至最穩(wěn)定的pH。4．溫度：升溫加速氧化。5．重金屬離子（鐵、銅、鋅等）：可催化藥物的自動(dòng)氧化?？稍谒幰褐刑砑覧DTA-2Na等螯合劑來掩蔽重金屬離子。第26頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)

（一）異構(gòu)化反應(yīng)

一些藥物在光照、受熱及溶液pH改變時(shí)會(huì)發(fā)生順反異構(gòu)、旋光異構(gòu)和差向異構(gòu)等異構(gòu)化反應(yīng)，導(dǎo)致藥物變質(zhì)，使療效降低，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。第27頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如維生素A長(zhǎng)期貯存，即可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，生成4-順式異構(gòu)體和6-順式異構(gòu)體，改變了維生素A的全反式構(gòu)型，使其藥理活性下降。維生素A第28頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）脫羧、脫水反應(yīng)

如維生素C在一定條件下可促使內(nèi)酯環(huán)水解，并進(jìn)一步發(fā)生脫羧反應(yīng)生成糠醛，繼之聚合呈色。第29頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）聚合反應(yīng)

如氨芐青霉素易產(chǎn)生大分子聚合物，能引發(fā)機(jī)體過敏反應(yīng)。第30頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月四、二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響1．增強(qiáng)藥物溶液的酸性，使酸性比碳酸還弱的有機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽類析出游離弱酸。2．CO32-與含鈣、鎂等有機(jī)堿金屬鹽類反應(yīng)產(chǎn)生沉淀。第31頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)藥物的代謝反應(yīng)藥物代謝的定義：藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體作用下發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。

藥物的生物轉(zhuǎn)化（DrugBiotransformation）

-----轉(zhuǎn)化在體內(nèi)酶的作用下進(jìn)行第32頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝反應(yīng)的分類

官能團(tuán)化反應(yīng)

---I相代謝（PhaseI）

結(jié)合反應(yīng)

---Ⅱ相代謝（PhaseⅡ）第33頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月官能團(tuán)化反應(yīng)（Ⅰ相代謝）

進(jìn)行氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)

---在酶的催化下

使產(chǎn)生極性較大的官能團(tuán)

---如羥基、羧基、氨基和巰基等作用：代謝產(chǎn)物的極性增大，水溶性增大

藥理活性下降或消失，活性增大或毒性增大第34頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)合反應(yīng)（Ⅱ相代謝）通過結(jié)合反應(yīng)，使Ⅰ相代謝物與活化的內(nèi)源性極性分子作用生成水溶性更大的結(jié)合物，易于排泄。作用：使藥物滅活，極性、水溶性均增大。第35頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月一、氧化反應(yīng)第36頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

碳原子上形成羥基、或羧基；

氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物

藥物代謝中最常見的反應(yīng)

---大多數(shù)藥物都可能被氧化第37頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月1．芳環(huán)的氧化

引入羥基，得相應(yīng)的酚類

發(fā)生在芳環(huán)的對(duì)位第38頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如苯妥英在體內(nèi)代謝后生成羥基苯妥英失去活性。苯妥英羥基苯妥英第39頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月2．烯烴和炔烴的氧化

生成環(huán)氧化物中間體

中間體的反應(yīng)性較小

不與生物大分子結(jié)合

進(jìn)一步代謝生成反式二醇化合物第40頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如抗癲癇藥卡馬西平、維生素A卡馬西平反式二醇化合物第41頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月3．飽和碳原子的氧化

長(zhǎng)鏈烷基的氧化發(fā)生在空間位阻較小的側(cè)鏈末端，被氧化生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。如丙戊酸鈉（抗癲癇藥）。第42頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

芳烴碳原子的氧化常發(fā)生在處于活化位置的甲基或亞甲基上，常被氧化成芐醇或烯丙醇。如降血糖藥甲苯磺丁脲第43頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月4．碳－雜原子的氧化

氧、氮和硫等雜原子上的烷基在體內(nèi)代謝過程中可以脫去，稱為去烷基氧化反應(yīng)。第44頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）C-O的氧化反應(yīng)

如非那西丁在體內(nèi)去乙基，可生成活性代謝物對(duì)乙酰氨基酚。非那西丁對(duì)乙酰氨基酚第45頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）C-N的氧化反應(yīng)

如哌替啶氧化去烷基后，鎮(zhèn)痛作用下降一半，致驚厥作用增加了2倍。哌替啶第46頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）C-S的氧化反應(yīng)

如西咪替丁氧化成亞砜化合物。西咪替丁第47頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月5．胺類的氧化

脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物

---體內(nèi)代謝方式復(fù)雜

---產(chǎn)物較多

主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝

分別稱為N-脫烴基反應(yīng)或脫氨基反應(yīng)第48頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如β-受體阻斷劑普萘洛爾代謝，經(jīng)由兩條不同途徑，所得產(chǎn)物均無活性。第49頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

叔胺易發(fā)生N-氧化反應(yīng)，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代謝。氯丙嗪第50頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月6．醇、醛的氧化

醇和醛類藥物的氧化反應(yīng)是在酶的作用下，氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。

如維生素A的代謝即為氧化成維生素A醛和維生素A酸，其生物活性降低。

第51頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月第52頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月二、還原反應(yīng)第53頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月1．鹵化物的脫鹵還原

鹵化物的脫鹵還原，一般是指還原脫氯或脫溴。如氟烷和甲氧氟烷可脫除溴和氯而保留氟：氟烷甲氧氟烷第54頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月2．羰基化合物的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇

---醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結(jié)合

---易于排泄第55頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如非甾體抗炎藥物芬布芬，在體內(nèi)經(jīng)還原后生成仲醇類代謝物。芬布芬第56頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月3．硝基及偶氮化合物的還原

酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相應(yīng)的芳伯胺類及芳胺類衍生物。第57頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月三、水解反應(yīng)第58頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

含酯和酰胺結(jié)構(gòu)

易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

---也可在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行

產(chǎn)物的極性較其母體藥物強(qiáng)第59頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月

如局部麻醉藥普魯卡因在體內(nèi)代謝時(shí)絕大部分迅速被水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。普魯卡因第60頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月四、藥物的結(jié)合反應(yīng)（Ⅱ相代謝）第61頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）生物轉(zhuǎn)化與藥物活性的關(guān)系

藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其理化性質(zhì)和生物活性多會(huì)發(fā)生改變，歸納起來主要有如下幾種情況：第62頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月1.由活性藥物轉(zhuǎn)化成無活性代謝物

如苯巴比妥經(jīng)生物氧化后成無催眠鎮(zhèn)靜作用的對(duì)羥基苯巴比妥而排出體外。苯巴比妥對(duì)羥基苯巴比妥第63頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月2.由無活性藥物轉(zhuǎn)化成活性代謝物

如無生物活性的氯胍（抗瘧藥）經(jīng)體內(nèi)氧化后環(huán)合成環(huán)氯胍，具有抗瘧作用。氯胍環(huán)氯胍第64頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月3.由活性藥物轉(zhuǎn)化成仍有活性的代謝物

如保泰松在體內(nèi)代謝成羥基保泰松，羥基保泰松的藥理作用不如保泰松強(qiáng)，但毒副作用比保泰松小。保泰松羥基保泰松第65頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月4.由無毒性或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化成毒性代謝物

如利尿藥呋塞米在機(jī)體內(nèi)氧化后，在原結(jié)構(gòu)的呋喃環(huán)上形成環(huán)氧化合物。呋塞米

呋塞米的環(huán)氧化合物第66頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月5.經(jīng)生物轉(zhuǎn)化改變藥物的藥理作用

如抗抑郁藥異煙酰異丙肼，經(jīng)體內(nèi)作用脫去異丙基成為異煙肼。異煙酰異丙肼異煙肼第67頁，課件共78頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）藥物在體內(nèi)生物結(jié)合反應(yīng)的類型1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合