藥物相互作用及其臨床意義

關于藥物相互作用及其臨床意義第1頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物相互作用概況

1.定義：druginteraction是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時，在體內(nèi)產(chǎn)生作用的干擾或在體外容器內(nèi)就發(fā)生藥物性質的改變，結果使藥物療效從量變到質變。包括藥效增強或減弱，作用發(fā)生加快或減慢，作用維持時間延長或縮短，甚至產(chǎn)生新的藥理作用或不良反應。第2頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物相互作用概況

2.舉例：

有利的：①雌激素與孕激素一起制成避孕藥；②L-多巴與脫羧酶抑制劑合用治療帕金森?。虎劾蛩幣cβ受體阻斷劑合用治療高血壓；④鐵劑與葉酸合用預防妊娠貧血；⑤TMP與磺胺藥合用提高抗感染作用。不利的：出血、低血糖休克、驚厥、高血壓危象。如高血壓患者在服用降壓藥過程中，為治療另一疾病而服用另一種藥物，可造成降壓藥效果下降，卻認為是對降壓藥產(chǎn)生耐受而增加降壓藥劑量，當停用另一種藥物后，造成低血壓。第3頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物相互作用概況

3.研究概況我國自20世紀70年代才有記載。如何將所學的藥品知識（包括化學、藥理學、物理學、藥劑學等）正確應用于臨床治療中，即基礎與臨床相結合，另外也是臨床藥理學與臨床藥學的重要研究內(nèi)容。聯(lián)合用藥的意義：（1）提高藥物的療效；（2）減少藥物的不良反應；（3）延緩機體對藥物的耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生。

第4頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物相互作用與分類

藥物相互作用的方式：（1）體外藥物的相互作用；（2）藥代動力學方面的相互作用；（3）藥效學方面的相互作用。

1.體外相互作用，又稱藥物配伍禁忌：屬藥劑學范疇。液體藥物用前混合，如果發(fā)生渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體及變色等外觀異常，容易被察覺；但如果外觀正常，而藥物作用發(fā)生改變，則易被忽視。例如：第5頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物相互作用與分類

①外科手術時將肌松藥琥珀酰膽堿與麻醉藥硫噴妥鈉混合，前者在堿性溶液中水解失效；②青霉素G與慶大霉素加入大輸液中緩慢滴注，因藥物濃度過低，滴注速度過慢，很難達到有效血藥濃度，同時藥物在水溶液中時間過長易水解失效；③20%磺胺嘧啶鈉注射液（pH9.5-11）與10%葡萄糖注射液（pH3.5-5.5）混合，使前者析出結晶，隨血液進入微血管可致栓塞;④賦形劑的影響：第6頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月2.體內(nèi)相互作用

(1)藥動學方面的相互作用①主要影響藥物吸收的相互作用：吸收既取決于藥物本身的理化性質，如脂溶性、解離度、吸附與絡合等，又取決于機體的生理生化因素，如消化液pH值、胃腸蠕動、血液循環(huán)、空腹與飽食等。

第7頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月a.脂溶性與解離度：多數(shù)藥物以被動擴散方式吸收入血，其擴散能力取決于脂溶性，脂溶性高，解離度小，擴散能力強。b.pH值：正常胃液pH<7，弱堿性藥物如茶堿、奎尼丁、麻黃堿、安替比林等解離度大，吸收少；弱酸性藥物如水楊酸、香豆素、磺胺類及巴比妥類則易吸收。若巴比妥類與NaHCO3合用時，胃液pH增加，使前者解離增多，導致吸收減少。

第8頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月c.胃腸蠕動：胃腸蠕動增強則藥物很快到達小腸，對于在小腸吸收的藥物則起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃腸蠕動減弱則起效慢，但吸收完全。例如：地高辛與溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林使腸蠕動變慢，延長了地高辛停留在小腸的時間，故吸收增加，易致中毒；而甲氧氯普胺使腸蠕動加快，縮短了地高辛停留在小腸的時間，故吸收減少，易致療效下降。d.血液循環(huán)：粘膜血管擴張時，血流量增加，藥物吸收增加；反之，吸收減少。例如：普魯卡因常常與腎上腺素合用，后者使皮膚粘膜血管收縮，從而延長前者的局麻維持時間。

第9頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月e.飲食：對藥物常常有吸附作用而影響藥物吸收。例如：四環(huán)素成人頓服0.5g時，空腹服用后血清濃度比飯后30min服用高3-8倍，故飯后服用雖可減輕胃腸道反應，但可明顯減低抗菌效應，這是常常被忽視的問題；消膽胺系陰離子交換樹脂，對酸性分子有很強親和力，可與甲狀腺素、華法林、阿司匹林等多種藥物結合，妨礙它們的吸收，如粘液水腫患者常伴有血膽固醇過高，因此在用甲狀腺素治療同時合用消膽胺可以降低血膽固醇，但會使甲狀腺素吸收減少，療效降低。第10頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月②主要影響藥物代謝的相互作用：影響肝藥酶活性的藥物可能會影響其它藥物的療效。a.酶誘導劑：使藥物t1/2縮短，血濃度減小，但并不一定導致療效減弱：如可待因、麻黃堿的代謝產(chǎn)物與原藥的藥理活性相同。苯巴比妥可削減雙香豆素的抗凝作用，合用一周以上，全部患者出現(xiàn)抗凝藥失效，因此合用時應增加抗凝藥用量，而停用苯巴比妥時則應相應減少用量；乙醇可明顯縮短苯巴比妥、甲磺丁脲等多種藥物的t1/2，嚴重影響其療效；吸煙者血中非那西丁濃度常低于服用相同劑量的不吸煙者。

第11頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月b.酶抑制劑：氯霉素與苯妥英鈉合用使后者血濃度提高4-5倍；若與甲磺丁脲合用可致低血糖休克。c.此外，有些食物也會影響藥物代謝：食用白菜及卷心菜等縮短安替比林的t1/2，使非那西丁血藥濃度降低34-67%；含多巴和酪胺的食物（蠶豆、香蕉、干酪等）不能與單胺氧化酶抑制劑合用，否則使NE增多，導致血壓升高，故服用MAOI的高血壓患者應禁食這類食物。第12頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月③主要影響藥物分布的相互作用：

a.競爭蛋白結合部位：藥物與血漿蛋白結合也是決定藥物作用強度及作用維持時間的重要因素。結合型藥物：不被轉運；不表現(xiàn)藥理活性；不透過血腦屏障；不被肝代謝；不被腎臟排泄。如：保泰松能與華法林、洋地黃、甲磺丁脲、甲苯磺丁脲競爭血漿蛋白，結合力大者可把結合力小者置換游離下來；血漿蛋白低者，同樣劑量藥物游離型增加，導致療效和毒性都增加。b.組織分布：組織血流量和組織親和力影響藥物在組織的分布量。第13頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月④主要影響腎臟排泄的相互作用：

a.腎小球濾過：游離型容易濾過，因此血漿蛋白結合力大的藥物可促進結合力小的藥物游離、濾過，導致t1/2縮短。

b.腎小管排泌：經(jīng)同一排泌系統(tǒng)時產(chǎn)生競爭性抑制作用。例如：羧丙磺胺與青霉素合用使后者排泌減少，體內(nèi)作用延長，若用以治療泌尿道感染，則效果較差；水楊酸又能與羧丙磺胺競爭排泌系統(tǒng)，若三者合用，作用更為復雜。

c.尿液pH值：影響重吸收。如：尿液pH=8時，苯丙胺t1/2增加2倍，白天服藥到晚上仍難入睡。

第14頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)藥效學方面的相互作用藥效學方面藥物的相互作用的結果：協(xié)同作用：兩種或兩種以上藥物先后或同時合用，聯(lián)合用藥的效應等于或大于單用效果之和。拮抗作用：兩種或兩種以上藥物作用相反，合用時發(fā)生競爭性或生理性拮抗，聯(lián)合用藥的效果小于單用效果之和。第15頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月①生理活性的相互作用一般來講，合用的兩藥無論它們作用于同一環(huán)節(jié)還是不同環(huán)節(jié)，只要產(chǎn)生相同的生理活性，總的藥理作用增強，否則減弱。如：普萘洛爾與奎尼丁，前者阻斷β-R，后者作用于離子通道，阻礙鈉內(nèi)流、鉀外流，最終的生理活性相同，故對抗心律失常有協(xié)同作用。第16頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月②藥物在作用部位的相互作用

a.競爭受體：酚妥拉明競爭阻斷α受體，使Adr引起的升壓作用翻轉為降壓作用；氨基糖苷類抗生素能阻斷終板膜上N2受體，并阻斷運動神經(jīng)末梢釋放Ach，如與筒箭毒合用，肌松作用增強，特別是在乙醚麻醉下更容易發(fā)生呼吸肌麻痹。

b.增敏受體：例如，氟烷使β受體部位敏感性增加，手術時用氟烷靜脈麻醉容易引起心律失常，可合用β受體阻斷劑預防或治療。

c.改變作用部位的遞質及酶活力：如有機磷農(nóng)藥中毒，是乙酰膽堿酯酶失活，造成Ach不能被水解而積聚，肟類化合物可使chE復活，水解Ach，阿托品可阻斷M-R，使未水解的Ach不能與受體結合，二者合用提高解毒效果。綜上所述，藥物相互作用的機制十分復雜，不少相互作用不限于一種機制。第17頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用

不良的藥物相互作用可發(fā)生在許多方面，這里不可能—一敘述，可查閱有關藥物相互作用的專著。下面主要列出臨床上易見的嚴重的不良藥物相互作用，不加注意可致惡果。

（一）高血壓危象

如上所述單胺氧化酶抑制劑，如帕吉林（優(yōu)降寧)、呋喃唑酮等與擬腎上腺素藥（麻黃堿、間羥胺、哌醋甲酯）去甲腎上腺素合成前體物（酪胺、左旋多巴）、三環(huán)類抗抑郁癥藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用，會引起去甲腎上腺素的大量堆積，出現(xiàn)高血壓危象。第18頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用

（二）嚴重低血壓反應1.氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，這些利尿藥均有降壓作用，可以明顯增強氯丙嗪的降壓反應，引起嚴重的低血壓。2．普萘洛爾不宜與氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛爾可阻斷β腎上腺素受體，氯丙嗪與哌唑嗪則阻滯a腎上腺素受體，兩藥合用降壓效果明顯增強。第19頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用（三）心律失常

1．強心苷：不宜與排鉀利尿藥或糖皮質激素合用，后兩者均可促進鉀排出，使血鉀降低；靜滴葡萄糖溶液與兩性霉素亦可使血鉀降低，如失鉀不予糾正，則心臟對強心苷的作用更為敏感，易發(fā)生心律失常。強心苷不宜與鈣鹽合用，特別禁忌注射鈣鹽，因為血鈣升高可使心臟對強心苷的敏感性增強，易發(fā)生心律失常。強心苷不宜與利血平合用，因兩藥均可使心動過緩，易誘發(fā)異位節(jié)律。第20頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用

2．奎尼丁：不宜與氯丙嗪合用，氯丙嗪對心臟具有奎尼丁樣作用，兩藥合用可致室性心動過速。不宜與氫氯噻嗪等堿化尿液的利尿藥合用，由于尿液堿化，可促進奎尼丁由腎小管重吸收，提高血濃度，引起心臟毒性反應。3．維拉帕米不宜與β受體阻斷藥合用，靜脈注射維拉帕米易引起心動過緩、低血壓、房室傳導阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。第21頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用

（四）出血1．香豆素類（包括雙香豆素、硝芐丙酮香豆素、華法林等）口服抗凝藥可與不少藥物如消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥產(chǎn)生相互作用，從而增強藥效，引起出血。2．肝素與阿司匹林、雙密達莫（潘生?。┖嫌茫瑧种斏?，后兩者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增強，有出血的危險。與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。第22頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用

（五）呼吸麻痹1.氨基糖苷類抗生素不宜與全身麻醉藥（乙醚、硫噴妥鈉等）、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，因為這類抗生素具有神經(jīng)肌肉接點傳遞阻滯作用，注射時對呼吸肌作用更明顯，故可協(xié)同引起呼吸麻痹。2．利多卡因可加強琥珀膽堿的骨骼肌松弛作用，合用時可引起呼吸麻痹。3．環(huán)磷酰胺能抑制偽膽堿酯酶的活性，使琥珀膽堿不易滅活，從而加強其骨骼肌松弛作用。兩藥合用有可能導致呼吸麻痹。第23頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用

（六）低血糖反應1．口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類＼保泰松、呋塞米等合用，這些藥物與血漿蛋白結合率高，可將與血漿蛋白結合的甲苯磺丁脲轉換出來，使血中游離甲苯磺丁脲濃度升高，降血糖作用明顯增強，引起低血糖反應。第24頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用2．氯霉素、保泰松能明顯抑制肝微粒體酶對甲苯磺丁脲的代謝，使甲苯磺丁脲的血濃度提高，降血糖作用明顯增強，引起低血糖反應。3．降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，兩者合用除可加重低血糖反應外，并可使降血糖藥引起的急性低血糖先兆癥象掩蓋起來，因而危險性更大。胍乙啶也能加強降血糖藥的降血糖作用，合用時降血糖藥應減量，否則易引起低血糖反應。第25頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用（七）嚴重骨髓抑制1．甲氨蝶吟不宜與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可從血漿蛋白結合部位將甲氨蝶吟置換出來，血中游離型甲氨蝶吟的濃度升高，對骨髓的抑制明顯增強，可引起全血細胞減少。2．別嘌呤醇不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用，別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，使后兩藥代謝減慢，血濃度提高，對骨髓抑制加強。如需合用，必須把硫唑嘌呤、巰嘌呤的用量減少。別嘌醇亦能加強環(huán)磷酰胺對骨髓的抑制的作用，機制不明。第26頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三、嚴重的不良藥物相互作用（八）聽力反應1．依他尼酸、呋塞米不宜與氨基糖苷類抗生素合用，兩者在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，合用后耳聾的發(fā)生率明顯增加，尤其在尿毒癥病人更易發(fā)生