MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY醫(yī)學(xué)課件

MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODYMODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第1頁葡萄糖激酶基因突變糖尿病

葡萄糖激酶基因（GCK基因）染色體7p15.3-15.112個(gè)外顯子在肝臟、胰腺中高表示患病率:白種人中高,約占早發(fā)糖尿病人群10-50%,黃種人中低,約1-4%MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第2頁GCK基因生理作用葡萄糖代謝第一個(gè)限速酶胰島β細(xì)胞,GCK是作為細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度感受器肝臟細(xì)胞中表示GCK在糖原生成中起關(guān)鍵作用,尤其是在餐后狀態(tài)。葡萄糖激酶MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第3頁圖17-11、GCK基因結(jié)構(gòu)和部分致MODY2突變1a1b1c2345678910Q26XL30PV33_K39dupR36WQ38PE40KR43HG44SG44DF44fsH50RA53SG72RD73GD78HD78EG80SG80AG81SV89fsE93del10IVS3-2A>GIVS3-1G>TL122VY125delY125_D132dupC129YI130TS131PL134PH137RQ138PL146RT149PT149IG162fsL164PT168PK169fsK169NF171LA173SG175RV203AT206MT206RT209MM210KM210TG213RY215XE216XE220XE221KG223SM224TI225FIVS6-2A>TT228AT228RT228MN231fsM235TM238fsQ239RE248XM251VM251IC252RC252YE256KIVS7-1G>AQ286XG294DG295fsM298KG299RE300QE300KL304PL309PV310fsIVS97del11Ivs9-1G>CV427fsS433_1436delC434YS441WS445fsG446RR447fsR447QT342PR358XS360XV367MR369PR377CA378VH380QV62MV62AE70KA10fsIVS1A+1G>TQ98XW99XV101MT103NK104fsY108HY108CY108FY108XI110TP111LA119DIVS3+1G>AIVS3+1G>TF150delF150SF150LS151fsV154fsH156YE157KK161NIVS4+2del10IVS4+2del15G175EG175VG178RN180KV181AV182MR186XA188TA188ER191WR191QG193RIVS5+1del33I225MV226MV226fsG227CIVS6+2T>AW257RG258CA259TG261RG261ES263PG264SE265XE268XL271del22R275CD278EE279QE279XS281FG318RF334fsS336LE339GIVS8+2T>GC382YS383fsS383LS383XA384TG385VA387TA387VR392CE395_R403delV401fsI404fsI404SG407sS411FK414EL415VIVS9+1G>CIVS9+1G>TS453LS453XA454VA460fsβ細(xì)胞開啟子肝臟開啟子（引自GloynAL.HumMutat,,22:353-362.[2],Wiley()版權(quán)全部,取得使用許可）GCK基因突變種類MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第4頁MODY2病理生理基因突變影響GCK酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)?；蛲蛔冃纬捎薪Y(jié)構(gòu)缺點(diǎn)突變蛋白,影響酶穩(wěn)定性?；蛲蛔冇绊慓CK與相關(guān)調(diào)整蛋白相互作用

以上改變?cè)斐蒅CK最大特異活性—即磷酸化潛力降低,進(jìn)而造成胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺點(diǎn)所致MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第5頁GCK基因突變對(duì)葡萄糖刺激胰島素釋放閾影響相對(duì)葡萄糖磷酸化量（%）血漿葡萄糖（mmol/L）1009080706050403020100024681012141618202224262830胰島素釋放峰值胰島素釋放閾值野生型GCK-E70K雜合子GCK-V203A雜合子（引自FajansSS,etal.NEngJMed,,345:971-980.[24],?MassachusettsMedicalSociety()版權(quán)全部,取得使用許可）MODY2病理生理Β細(xì)胞對(duì)于葡萄糖敏感性下降MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第6頁分步靜脈注射葡萄糖過程中平均血糖濃度和胰島素分泌率間關(guān)系（A）及β細(xì)胞對(duì)血糖濃度改變反應(yīng)（B）對(duì)照MODY2曲線相對(duì)斜率（%mM）1008060402004.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0葡萄糖（mmol/L）B（依據(jù)ByrneMM,etal.JClinInvest,1994,93:1120-1130.[25]改繪,經(jīng)過CopyrightClearanceCenter,Inc.,取得AmericanSocietyforClinicalInvestigation使用許可）50040030020010003691215對(duì)照MODY2血漿葡萄糖（mmol/L）胰島素分泌率（pmol/分）AMODY2病理生理反應(yīng)曲線右移,閾值上升MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第7頁臨床表型多數(shù)表現(xiàn)為空腹血糖終生僅輕度升高,多在5.5～8.0mmol/L約50%女性攜帶者可能有妊娠糖尿病少于50%攜帶者,通常為肥胖或年紀(jì)偏大者,可有顯著糖尿病僅約2%攜帶者需用胰島素診療。不一樣基因突變臨床表型都相同,即較為輕微。MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第8頁圖17-12、GCK突變/MODY2患者、應(yīng)用飲食調(diào)整2型糖尿病患者及正常人一日血糖波動(dòng)曲線血漿葡萄糖（mmol/L）時(shí)間（小時(shí)）20151050048121620242型糖尿病葡萄糖激酶突變/MODY2正常人（引自PolonskyKS.Diabetes,1995,44:705-717.[21],經(jīng)過CopyrightClearanceCenter,Inc.,取得AmericanDiabetesAssociation使用許可）MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第9頁圖17-13、GCK基因突變攜帶者和HNF1α基因突變攜帶者空腹血糖水平對(duì)年紀(jì)關(guān)系散點(diǎn)圖（引自PearsonER,etal.Diabetes,,50(s1):S101-S107.[23],經(jīng)過CopyrightClearanceCenter,Inc.,取得AmericanDiabetesAssociation使用許可）血漿葡萄糖（mmol/L）年紀(jì)（歲）161412108640102030405060708090飲食調(diào)整用口服降糖藥A.GCK基因突變攜帶者B.HNF1α基因突變攜帶者14121086400102030405060708090年齡（歲）血漿葡萄糖（mmol/L）MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第10頁MODY2相關(guān)并發(fā)癥MDOY2糖尿病微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病及蛋白尿）患病率要比其她MODY亞型及2型糖尿病患者低與2型糖尿病相關(guān)大血管病變風(fēng)險(xiǎn)原因:高血壓、肥胖以及血脂紊亂在MODY2個(gè)體中很罕見MODY2個(gè)體中冠心病發(fā)病率亦較低。MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第11頁GCK基因突變和胎兒發(fā)育胚胎有GCK基因突變,但母親無突變:出生體關(guān)鍵比正常新生兒平均輕521克:因?yàn)榕咛ヒ葝u對(duì)母體葡萄糖濃度感知能力減弱,造成胚胎胰島素分泌降低,進(jìn)而減緩了胚胎在子宮中生長發(fā)育,造成出生時(shí)體重減輕胚胎無GCK基因突變,但母親有GCK突變:出生時(shí)體重平均高于正常新生兒601克:因?yàn)閿y帶GCK突變?cè)心缚梢蜉p度空腹高血糖而致巨大兒MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第12頁圖17-16、58個(gè)GCK基因突變親代（父或母攜帶者）新生兒出生體重百分位數(shù)與母-兒基因突變組合關(guān)系出生體重百分位數(shù)母體突變胎兒突變無無有無無有有有（引自HattersleyAT,etal.Lancet,1999,353:1789-1792.[26],Elsevier(1999)版權(quán)全部,取得使用許可）MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第13頁診療多在常規(guī)例行體檢、妊娠、或?qū)ODY家系或早發(fā)/多發(fā)2型糖尿病家系篩查中發(fā)覺多被診療為IFG和/或IGT診療通常依據(jù)空腹血糖值幼年及青少年期很輕易被忽略MODY2患者往往在妊娠時(shí)被診療連續(xù)性空腹高血糖,OGTT2h血糖值升幅小于3mmol/L,且伴有家族組員輕度高血糖婦女應(yīng)考慮MODY2可能MODY胰島b細(xì)胞功能缺陷引起的MODY第14頁圖17-17、GCK基因突變/MODY2患者及HNF-1α基因突變/MODY3患者在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中血糖水平改變血漿葡萄糖（mmol/L）時(shí)間（分）1412108640306090120**********HNF-1α/MODY3GCK/MODY2（引自StrideA,etal.Diabetologia,,45:427