靜脈血栓栓塞性疾病規(guī)范性藥物治療

關(guān)于靜脈血栓栓塞性疾病規(guī)范性藥物治療dfyyhnkjdssfyzhj第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動脈栓塞（PE）。VTE是常見疾病，美國每年有超過900000例病人發(fā)生癥狀性VTE，其中300000例死于PE，其余的600000例非致死性VTE，大約60%為DVT，40%為PE?？鼓腿芩ㄋ幬镏委熥鳛橹饕闹委煼椒梢杂行У匾种蒲ǖ臄U(kuò)展、減少VTE的復(fù)發(fā)和血栓后綜合征（PTS）的發(fā)生。第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1抗凝藥物

1.1分類1.1.1肝素類抗凝藥

一旦確診為VTE，就應(yīng)該開始抗凝，早期為快速達(dá)到抗凝效果，可供選擇的藥物有普通肝素、低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素。1.1.1.1普通肝素

常用的抗凝劑（UFH），是一種高度硫酸化的多聚糖。

藥用肝素主要來源于豬腸黏膜和牛肺。其主要的作用機(jī)制是通過其戊多糖序列與抗凝血酶結(jié)合，介導(dǎo)AT活性部分構(gòu)象改變，加速AT對Ⅹa因子的中和。肝素必須同時結(jié)合AT和凝血酶才能發(fā)揮抑制凝血酶的作用，只有當(dāng)肝素的化學(xué)鏈上至少含有18個糖基時，才能發(fā)揮這一橋接作用。第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

作為預(yù)防性治療，通常皮下注射5000U每日2～3次，這種小劑量使用情況下不需要監(jiān)測。用于治療目的時，通常一次性靜脈注射5000U，繼而靜脈滴注每小時12~15U/kg，此時監(jiān)測至關(guān)重要。

抗凝效果可以通過活化部分凝血酶原時間(APTT)、血清肝素和抗Ⅹa因子水平監(jiān)測，以APTT最為常用。APTT延長至正常對照組的1.5~2.5倍時，抗凝效果最佳而出血風(fēng)險最小。第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

肝素的主要缺點是低劑量時生物利用度低，藥效存在個體差異，半衰期與劑量相關(guān)，靜脈注射25~100U/kg時，其半衰期為30~60min。主要不良反應(yīng)是出血、肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）、骨質(zhì)疏松和轉(zhuǎn)氨酶升高。HIT多發(fā)生在用藥后的第5~14天，血小板計數(shù)＜100×109/L或較原來下降50%。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥，改用Ⅱa因子抑制劑（達(dá)比加群、諾保思泰）。

由于肝素幾乎不通過腎臟代謝，而低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素主要通過腎臟代謝，因此對于嚴(yán)重腎功能衰竭病人，建議使用肝素，慎用低分子質(zhì)量肝素和磺達(dá)肝素。第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1.1.1.2低分子質(zhì)量肝素（LMWH）

國內(nèi)上市的依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素等屬于這一類藥物。低分子質(zhì)量肝素由普通肝素直接分離而得或由普

通肝素降解后再分離而得，其平均分子質(zhì)量為5000u，相當(dāng)于普通肝素的1/3。

和普通肝素一樣，LMWH也是通過AT的激活發(fā)揮作用，但其分子鏈較短，不能與AT和凝血酶同時結(jié)合成復(fù)合物。因此，低分子質(zhì)量肝素主要與AT、Ⅹa因子結(jié)合形成LMWH-AT-Ⅹa復(fù)合物發(fā)揮抗凝作用。第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

低分子質(zhì)量肝素半衰期較長（約4h），不需頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)，生物利用度高（90%），HIT的發(fā)生率是普通肝素的1/5，已逐步取代普通肝素。由于低分子質(zhì)量肝素品種較多，劑量不統(tǒng)一，因此使用時應(yīng)根據(jù)藥物說明和臨床經(jīng)驗。第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1.1.1.3磺達(dá)肝素（Fondaparinux）

是完全人工合成的戊糖，其設(shè)計的基礎(chǔ)是普通肝素和低分子質(zhì)量肝素中均包含的天然戊糖結(jié)構(gòu)。通過結(jié)構(gòu)改良，磺達(dá)肝素對抗凝血酶的親和力顯著增加，加速Xa因子復(fù)合物形成，導(dǎo)致Xa因子的快速抑制，進(jìn)而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成。與LMWH相比，磺達(dá)肝素半衰期更長（約17h），生物利用度100%。

ACCP2008靜脈血栓栓塞癥防治指南，歐洲心臟病協(xié)會2008年急性肺栓塞診斷治療指南均將磺達(dá)肝癸鈉作為靜脈血栓抗凝治療的A類推薦藥物。預(yù)防用藥劑量為2.5mg/d，治療劑量為7.5mg/d。由于其通過腎臟代謝，當(dāng)肌酐清除率＜50mL/min時慎用，＜30mL/min時禁用。第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1.1.2維生素K拮抗劑（VKAs）

包括雙香豆素、華法林，醋硝香豆素，目前臨床應(yīng)用最廣泛的仍是華法林。其抗凝機(jī)制是抑制肝細(xì)胞內(nèi)依賴維生素K的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子）的合成。VTE確診后，大多數(shù)病人開始口服VKA抗凝治療，由于VKA起效慢，而且對內(nèi)源性抗凝因子如蛋白C有抑制作用，因此在疾病的急性期不能單獨使用。

VKA可在肝素或低分子質(zhì)量肝素或磺達(dá)肝素使用的第3~5天內(nèi)聯(lián)合使用，也可以在治療開始的第1天即與肝素或低分子質(zhì)量肝素或磺達(dá)肝素聯(lián)合使用，當(dāng)INR≥2.0后停用肝素/低分子質(zhì)量肝素/磺達(dá)肝素，繼續(xù)使用VKA至少3~6個月，維持INR在1.8~2.5。

VKA主要的不良反應(yīng)是出血。第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1.1.3直接凝血酶抑制劑（DTIs）

由于肝素類抗凝藥和VKA需監(jiān)測，不便于用藥管理，血酶(Ⅱa)和Ⅹa因子直接抑制劑成為近年來研究焦點。1.1.3.1Ⅱa因子直接抑制劑：

達(dá)比加群（dabigatran）由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)。

它通過與凝血酶活性部分特異性結(jié)合，抑制纖維蛋白-凝血酶復(fù)合物的形成，發(fā)揮抗凝作用。口服后約2h血清濃度達(dá)到峰值，抗凝起效快，半衰期12~17h，不需要進(jìn)行INR監(jiān)測，藥物相互作用發(fā)生率低，適用于HIT病人。第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

2008年，達(dá)比加群被歐盟批準(zhǔn)用于VTE的預(yù)防與治療。同年被加拿大批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人的血栓預(yù)防。由于達(dá)比加群80%以原形經(jīng)腎臟排泄，所以對于嚴(yán)重腎功能不全的病人禁用。第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1.1.3.2Ⅹa因子直接抑制劑：

利伐沙班（rivaroxaban）是第一個口服直接Ⅹ因子抑制劑。通過與Ⅹa因子直接、可逆的結(jié)合阻斷凝血連鎖反應(yīng)，對Ⅹa因子的作用具有高度選擇性，是其他凝血因子的10000倍。可抑制游離、結(jié)合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要輔助因子。口服后3~4h血漿濃度達(dá)到峰值，半衰期在年輕病人中為5~9h，老年病人為11~13h，主要經(jīng)腎臟代謝。任何病人都可以口服。

固定劑量的利伐沙班而不需要監(jiān)測。歐盟和加拿大已批準(zhǔn)用于膝、髖關(guān)節(jié)置換后VTE的預(yù)防，推薦劑量10mg/d。同類產(chǎn)品有阿哌沙班（apixaban）和依杜沙班（edoxaban）等也處于研發(fā)中。第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj1.2抗凝藥物的應(yīng)用時間

關(guān)于VTE抗凝治療的期限，國內(nèi)外目前至今尚無統(tǒng)一的規(guī)范。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為至少要持續(xù)3～6個月，而國際上有多種觀點，如2、3、8年等。但無論如何，從辯證唯物觀點來看，所有泛指的硬性規(guī)定都是不夠科學(xué)的。因為短期的抗凝有可能導(dǎo)致VTE的高復(fù)發(fā)率，而長期的抗凝不但會帶來相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，同時也給病人造成一定的醫(yī)療負(fù)擔(dān)與麻煩。

一組227例病人的隨機(jī)研究表明：VKA應(yīng)用6個月的病人與長期VKA應(yīng)用相比，4年隨訪VTE再發(fā)率為20.7%vs.2.6%，出血發(fā)生率為2.7%vs.8.6%。第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

現(xiàn)代觀點認(rèn)為，在急性VTE治療的同時，確定其發(fā)生原因尤為重要。而在那些可以明確VTE發(fā)生原因中，能分為可消除因素和不可消除因素。

1.可消除因素中有外傷、手術(shù)、制動、長途旅游、口服避孕藥物等。

2.不可消除因素中有先天性高凝、抗凝血酶障礙、C與S反應(yīng)蛋白缺陷、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤等。

當(dāng)VTE渡過急性期后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能主要與下列有關(guān)：

（1）造成VTE發(fā)生的主要原因是否消失；

（2）急性期VTE的治療是否及時和有效。

由此認(rèn)為VTE的抗凝治療要視病人的具體情況來確定，而不應(yīng)該一概而論，這種新的抗凝策略被稱為個體化抗凝。第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

按照這種策略，對于那些由可消除因素所導(dǎo)致VTE的病人，抗凝治療可以持續(xù)到致病的可消除因素徹底消失，如外傷的愈合、渡過外科的圍手術(shù)期、制動的解除等。這個時間段可能是2周、1個月、1年等，對于那些因不可消除因素所導(dǎo)致的VTE病人，如先天性高凝、抗凝血酶等，抗凝治療可以長期進(jìn)行，甚至持續(xù)到終生。

而對于那些沒有查明原因的VTE病人，抗凝治療可以持續(xù)6個月，而后通過重新評估病人再做選擇。第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj2溶栓藥物2.1分類

理想的溶栓藥物應(yīng)具備以下特征：（1）纖維蛋白特異性：

溶栓藥物的作用范圍局限于血栓，全身性出血并發(fā)癥少；

（2）便于給藥：

如經(jīng)靜脈全身給藥創(chuàng)傷小但效果欠佳，導(dǎo)管溶栓效果雖好但需在X線或超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，且創(chuàng)傷相對較大；

（3）溶栓迅速、劑量-效應(yīng)關(guān)系明確：

由于病人對溶栓藥物的反應(yīng)存在個體差異，臨床醫(yī)生在決定溶栓治療前很難確定藥物劑量；第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

（4）易于檢測：

通過目前的實驗室檢查如D二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）能評估溶栓程度和有效性，并能預(yù)測出血并發(fā)癥；

（5）費用低廉：

目前的溶栓藥物費用差異較大。

遺憾的是目前臨床上使用的溶栓藥物都不能同時具備以上特征。第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj2.1.1纖溶酶原激活劑（plasminogenactivators）2.1.1.1鏈激酶（streptokinase-SK）∶

是含有414個氨基酸的單鏈蛋白，分子質(zhì)量47ku，由β溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白激酶中提純分離而來。SK不直接激活纖溶酶原，而以1∶1的比例與纖溶酶原形成復(fù)合物，再催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。

SK曾被FDA批準(zhǔn)用于急性心肌梗死（AMI）、VTE和動脈血栓栓塞性疾病。由于其具有抗原性，易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，且容易引發(fā)全身纖溶亢進(jìn)，加之更好的溶栓藥物的出現(xiàn)，SK已很少在美國使用，但在發(fā)展中國家，由于其價格低廉，仍廣泛應(yīng)用于臨床。近幾年來新型的組織型SK（思凱通）又回到臨床。第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj2.1.1.2尿激酶（urokinase-UK）：是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提出的一種絲蛋白酶，在我國較常用。UK通過直接激活纖溶酶原變成纖溶酶而溶解血栓。其特點是無抗原性，缺點是選擇性差，治療的同時會降解纖維蛋白原，誘發(fā)全身性纖溶狀態(tài)。

1999年，美國FDA因擔(dān)心可能傳染感染性疾病而停止其使用。這促使了其他溶栓藥物如葡激酶、rt-PA的研發(fā)。

2002年，UK重返美國市場，唯一的應(yīng)用指征是PE，而在1999年之前，它被批準(zhǔn)用于PE和AMI。第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

UK的劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般首劑4000U/kg，

10min注射完畢，以后每小時4000U/kg靜脈滴注。臨床上常用劑型是25萬單位/支。

我們的臨床經(jīng)驗表明：75～100萬單位/d，4h內(nèi)通過

靜脈內(nèi)植入溶栓導(dǎo)管滴注后療效較好且相對安全，用藥時

間視病人的具體情況確定，一般2～3d。第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj2.1.2重組纖溶酶原激活劑（recombinantplasminogenactivators）2.1.2.1阿替普酶（alteplase）：

又稱重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA），商品名艾通立。直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。生理條件下內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生t-PA，rt-PA與t-PA有相同的分子結(jié)構(gòu)和特性，故少有過敏反應(yīng)報道。

FDA批準(zhǔn)rt-PA用于AMI、PE和腦梗死。rt-PA主要在肝臟代謝，半衰期4～5min，用藥20min后血漿中的含量可以減少到低于最初值的10%。目前臨床上常用劑量有20mg和50mg兩種，我們的經(jīng)驗為20mg/d，4h內(nèi)通過靜脈內(nèi)植入溶栓導(dǎo)管滴注，應(yīng)用時間一般為2～3d。第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

2.1.2.2瑞替普酶（reteplase）：

作用機(jī)制與阿替普酶相同，半衰期較長，AMI是FDA接受的唯一適應(yīng)證。

2.1.2.3替奈普酶（tenecteplase）：

半衰期更長，被FDA批準(zhǔn)用于AMI。第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

2.1.3新的纖溶酶原激活劑（novelplasminogenactivators）

有很多種，如葡激酶、溶栓藥物的突變體和嵌合體，目前此類藥物仍處于研究和臨床試驗階段。第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj2.2溶栓藥物的給藥方式2.2.1急性DVT

溶栓藥物可經(jīng)溶栓導(dǎo)管或周圍靜脈給藥。對于急性髂股靜脈血栓，病人生理儲備良好，預(yù)期存活率＞1年，無明顯出血風(fēng)險時，ACCP2008推薦行導(dǎo)管直接溶栓（CDT），以減輕癥狀，降低PTS的發(fā)生，若無法行CDT時，可經(jīng)靜脈溶栓。2.2.2PE有癥狀性PE且無溶栓禁忌證時，在有醫(yī)療條件下可以選擇肺動脈置管溶栓碎栓、抽吸栓子和溶栓。如沒有可以擇經(jīng)外周靜脈給藥溶栓。第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj

3抗血小板藥物

靜脈血栓和動脈血栓的形成機(jī)制不同，靜脈血栓的主要成分是纖維蛋白和紅細(xì)胞，即紅色栓；動脈血栓的主要成分是血小板，即白色血栓，但在臨床上有時不能把這兩種病理過程截然分開。

有證據(jù)顯示血小板活化和堆積參與了靜脈血栓形成，阿司匹林可以降低手術(shù)后VTE的發(fā)生，但目前抗血小板藥物在VTE中的應(yīng)用尚缺乏充分證據(jù)。

在抗凝治療的同時特別是對有髂股靜脈進(jìn)行血管成形支架植入的病人，酌情給予阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物是合理的。但具體的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還需進(jìn)一步的臨床工作來完成。第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj4改善微循環(huán)藥物七葉素、丹參、低分子右旋糖苷等可改善病人腫脹、

疼痛癥狀，在抗凝同時可酌情給予改善微循環(huán)藥物。第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月dfyyhnkjdssfyzhj5抗凝、溶栓治療的監(jiān)測抗凝溶栓治療應(yīng)該在規(guī)范、科學(xué)的監(jiān)測下進(jìn)行，既不能因劑量不足而達(dá)不到應(yīng)有的效果，也不能因劑量過大而發(fā)生