藥物不良反應(yīng)及其監(jiān)測

藥物不良反應(yīng)及其監(jiān)測第一頁，共53頁。藥物相互作用一、藥物相互作用定義二、聯(lián)合用藥與相互作用三、藥物的相互作用分類和發(fā)生機(jī)制四、藥物相互作用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)五、藥物相互作用引起不良反應(yīng)的預(yù)防2023/5/202第二頁，共53頁。一、藥物相互作用（DrugInteraction）定義：同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一種藥物其作用的大小、持續(xù)時間甚至性質(zhì)受到另一種藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。相互作用對

(interactionpair)：藥效發(fā)生變化的藥物稱為目標(biāo)藥(objectdrug或indexdrug)，引起這種變化的藥物稱為相互作用藥(interactingdrug)。2023/5/203第三頁，共53頁。易發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險人群

患各種慢性疾病的老年人；需長期應(yīng)用藥物維持治療的病人;

多臟器功能障礙者；接受多個醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的病人。2023/5/204第四頁，共53頁。易發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險藥物抗癲癇藥物(苯妥英鈉)心血管病藥物(奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)口服抗凝藥(華法林、雙香豆素)口服降糖藥(優(yōu)降糖)抗AIDS病藥(蛋白酶抑制劑:利托那韋)抗生素及抗真菌藥(紅霉素、利福平、酮康唑)消化道用藥：西米替丁、西沙必利2023/5/205第五頁，共53頁。藥物相互作用的嚴(yán)重程度輕度藥物相互作用

造成的影響臨床意義不大，無需改變治療方案。如對乙酰氨基酚能減弱呋塞米的利尿作用，但并不會顯著影響臨床療效，也無需改變劑量。2023/5/206第六頁，共53頁。藥物相互作用的嚴(yán)重程度中度藥物相互作用：藥物聯(lián)用雖會造成確切的不良后果，但臨床上仍會在密切觀察下使用。如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。2023/5/207第七頁，共53頁。藥物相互作用的嚴(yán)重程度重度藥物相互作用

藥物聯(lián)用會造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要改變劑量、藥物和給藥方案。如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個聯(lián)用藥物2023/5/208第八頁，共53頁。二、聯(lián)合用藥與藥物相互作用聯(lián)合用藥目的

提高療效，減少不良反應(yīng)，延緩機(jī)體耐受性、病原體耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合用藥結(jié)果

協(xié)同作用、拮抗作用2023/5/209第九頁，共53頁。1.協(xié)同作用1.相加作用

合用后藥物作用等于個藥單獨(dú)應(yīng)用時所產(chǎn)生的作用的總和。注意：如果用相同藥理作用的兩種藥物，其結(jié)果可能相加，藥物主要作用和副作用均可相加。見表1。2023/5/2010第十頁，共53頁?？偤妥饔?/p>

將兩種作用相似但作用部位或作用機(jī)制不同的藥物合用，所產(chǎn)生作用等于各藥單用的總和。例：氫氯噻嗪作為基礎(chǔ)降壓藥和各類降壓藥合用治療各期高血壓病，即可增強(qiáng)療效，減少給藥劑量又可對抗其他降壓藥引起的水、鈉潴留的副作用。2023/5/2011第十一頁，共53頁。2.增強(qiáng)作用

藥物合用后藥理作用大于個藥單獨(dú)應(yīng)用時所產(chǎn)生的作用的總和。例：雙異丙吡胺與β受體拮抗藥均有負(fù)性肌力、減慢心率作用，合用作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致竇性心動過緩，傳導(dǎo)阻滯，甚至導(dǎo)致心跳驟停。2023/5/2012第十二頁，共53頁。A藥B藥

相互作用后果抗膽堿藥吩噻嗪類、抗帕金森藥物、三環(huán)類抗抑郁藥抗膽堿作用增強(qiáng)、麻痹性腸梗阻降血壓藥抗心絞痛、血管擴(kuò)張降壓作用增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制藥乙醇、鎮(zhèn)吐藥、抗組胺呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤復(fù)方新諾明骨髓巨幼紅細(xì)胞癥腎毒性藥慶大霉素、妥布霉素增強(qiáng)腎毒性NM拮抗藥氨基甘類抗生素增強(qiáng)NM阻滯、延長窒息時間補(bǔ)鉀劑保鉀利尿藥高鉀血癥表1相加或協(xié)同作用2023/5/2013第十三頁，共53頁。

指兩藥聯(lián)合所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用其中一種藥物的效應(yīng)。

分類：

生理性拮抗、生化性拮抗、藥理性拮抗、化學(xué)性拮抗。2.拮抗作用2023/5/2014第十四頁，共53頁。

生理性拮抗

這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥后可以相互抵消作用。

例：

嗎啡中毒時所導(dǎo)致呼吸嚴(yán)重抑制，可被呼吸中樞興奮藥尼可剎米所對抗；氯丙嗪與腎上腺素合用，氯丙嗪具有α受體阻斷作用，可以逆轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用。2023/5/2015第十五頁，共53頁。

藥理性拮抗

主要指受體的阻斷作用。

例

苯海拉明可以阻斷組胺的作用。2023/5/2016第十六頁，共53頁。

生化性拮抗

甲藥對乙藥的藥動學(xué)的影響，使之血漿蛋白結(jié)合率降低、生物轉(zhuǎn)化加快或減慢、或排泄加速；使之作用減弱。

例：

苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。2023/5/2017第十七頁，共53頁。

化學(xué)性拮抗

兩種藥物通過化學(xué)反應(yīng)而相互抵消作用。

例：

肝素帶高度負(fù)電荷，甲苯胺藍(lán)和魚精蛋白帶有正電荷，能中和肝素的負(fù)電荷，從而對抗其抗凝作用。2023/5/2018第十八頁，共53頁。聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率2023/5/2019第十九頁，共53頁。不合理的多藥聯(lián)用(1)對藥物的藥理作用不甚了解，只是對癥處理,忽視整體狀態(tài)范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖10-12mmol/L?？诜窳斜倦?.5mgtid,一個月后，因心率加快而加用普萘洛爾10mgtid,一周后患者突然昏迷，測血糖僅0.11mmol/L2023/5/2020第二十頁，共53頁。不合理的多藥聯(lián)用(2)多科治療、多渠道給藥史某，男，70歲。主訴頭暈并昏倒多次，神經(jīng)科診斷為一過性腦供血不足，口服尼莫地平，乙酰水楊酸，后因冠心病、早搏，內(nèi)科醫(yī)生給予地爾硫卓及長效硝酸異山梨醇，上述藥同服后患者感全身發(fā)熱，暈倒次數(shù)增多2023/5/2021第二十一頁，共53頁。三、藥物相互作用的分類和發(fā)生機(jī)制

1.藥劑學(xué)相互作用

2.藥動學(xué)相互作用

3.藥效學(xué)相互作用2023/5/2022第二十二頁，共53頁。

1.藥劑學(xué)相互作用

定義指藥物合用時，由于制劑不合理，發(fā)生直接物理或化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致藥物作用改變，即一般所稱的化學(xué)或物理配伍禁忌，也稱為物理化學(xué)性相互作用，大部分可歸于體外作用。

表現(xiàn)沉淀；氧化、分解；影響生物利用度。2023/5/2023第二十三頁，共53頁。

酸性藥液與堿性藥液合用時，可發(fā)生沉淀反應(yīng)

例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥鈉注射液混合，可造成兩者或兩者之一的沉淀；

例2：肝素與阿米卡星、胺碘酮、紅霉素、嗎啡、異丙嗪在注射器內(nèi)混合時，5～10min內(nèi)可出現(xiàn)沉淀。

沉淀2023/5/2024第二十四頁，共53頁。維生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用；氨基苷類抗生素與羧芐西林混合于靜脈滴注液中，可因氨基苷類抗生素的氨基與羧芐西林的β-內(nèi)酰胺環(huán)之間發(fā)生化學(xué)性相互作用而滅活；葡萄糖溶液中不能加入下列藥物：氨芐西林、氨茶堿、可溶性巴比妥類、紅霉素、卡那霉素、可溶性磺胺類、華法林等。

氧化、分解失效2023/5/2025第二十五頁，共53頁。例如：以高滲葡萄糖注射液稀釋20%磺胺嘧啶鈉靜滴治療流行性腦膜炎，溶解度下降，析出結(jié)晶造成血管栓塞死亡，誤診為治療無效死亡。2023/5/2026第二十六頁，共53頁。藥物固體劑型可能與賦型劑發(fā)生相互作用，使藥物的生物利用度因固體劑型的不同配方而發(fā)生變動。

影響生物利用度2023/5/2027第二十七頁，共53頁。

2.藥動學(xué)相互作用

定義指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度。2023/5/2028第二十八頁，共53頁。影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA2023/5/2029第二十九頁，共53頁。

胃腸道吸收過程中的相互作用①藥物理化性質(zhì)方面的相互作用藥物合用在胃腸內(nèi)可相互作用，形成絡(luò)合物或復(fù)合物，從而影響藥物的吸收。例如：鈣鹽可與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物；鐵劑可降低四環(huán)素及青霉胺的吸收；氫氧化鋁凝膠影響乙胺丁醇、地高辛的吸收。2023/5/2030第三十頁，共53頁。②胃排空或腸蠕動的影響

改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。例如：抗膽堿藥物（阿托品、嗎啡等）可使胃排空延緩，使有些藥物的峰濃度降低，達(dá)峰時間變慢；也可使腸蠕動減慢，消化液分泌減少，從而使其他藥物如抗凝藥吸收減少。2023/5/2031第三十一頁，共53頁。注意：地高辛特別是地高辛緩釋制劑，在腸道內(nèi)溶解度小而慢，與抑制腸蠕動的藥物合用（丙胺太林），可促進(jìn)其吸收，可使其濃度提高30%左右；如與促腸蠕動的藥物合用（胃復(fù)安）合用，可減少其吸收?？墒蛊錆舛冉档汀?/p>

但是，如口服地高辛溶液，則丙胺太林對其吸收無影響。2023/5/2032第三十二頁，共53頁。③胃腸道pH的影響

胃腸道pH的改變，可影響藥物的解離度和吸收率。例如，應(yīng)用抗酸藥后，提高了胃腸道的pH，此時如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，故吸收減少。2023/5/2033第三十三頁，共53頁。

分布過程中的相互作用主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭

當(dāng)藥物合用時，它們可在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭性相互置換現(xiàn)象，結(jié)果是與蛋白結(jié)合部位結(jié)合力較高的藥物可將另一種結(jié)合力較低的藥物從血漿蛋白結(jié)合部位上置換出來，使后一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強(qiáng)。2023/5/2034第三十四頁，共53頁。兩個藥物可逆地與血漿蛋白的同一結(jié)合點(diǎn)發(fā)生競爭性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個條件：

①蛋白結(jié)合率大于90%；

②被置換出的藥物的分布容積小于0.15L/kg。2023/5/2035第三十五頁，共53頁。例如保泰松、乙酰水楊酸、苯妥英鈉等都是強(qiáng)力置換劑，合用時可將雙香豆素從蛋白結(jié)合部位置換出來，由于游離型增加而可能引起出血。臨床上常見相互作用如表2所示。2023/5/2036第三十六頁，共53頁。強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)表2臨床上常見藥物相互作用2023/5/2037第三十七頁，共53頁。

代謝過程中的相互作用有些藥物可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加

從而使許多其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱，見表3。反之，有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性

從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，并有可能引起中毒，見表4。2023/5/2038第三十八頁，共53頁。酶促藥物使代謝增快，作用減弱的藥物巴比妥類香豆素類、糖皮質(zhì)激素、洋地黃毒甙、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素、糖皮質(zhì)激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥苯妥英鈉苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素類灰黃霉素、水合氯醛氫化可的松、氨基比林表3酶促作用引起的藥物相互作用2023/5/2039第三十九頁，共53頁。表4酶抑作用引起的藥物相互作用

酶抑藥使代謝降低，作用增強(qiáng)的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗凝血藥西咪替丁華法林、苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），茶堿。

酚噻嗪衍生物三環(huán)類抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類異煙肼苯妥英鈉（慢乙?；驼撸Π彼畻钏岙悷熾隆⒈酵子⑩c香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲2023/5/2040第四十頁，共53頁。

排泄過程中的相互作用1.影響腎小管分泌

腎小管分泌是一主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體。當(dāng)兩種酸性藥物或堿性藥物合用時，可相互競爭載體而出現(xiàn)競爭性抑制現(xiàn)象，從而使其中一藥由腎小管分泌減少，影響其從腎排泄。

2023/5/2041第四十一頁，共53頁。表5腎小管分泌有相互作用的藥物抑制腎小管分泌藥使分泌減少的藥物丙磺舒青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)乙脲羥基保泰松青霉素2023/5/2042第四十二頁，共53頁。

排泄過程中的相互作用2.影響尿液pH

腎小管重吸收主要是被動吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，脂溶性高，易被腎小管重吸收，排出較少；而在堿性尿液中，則其解離度增大，脂溶性下降，再吸收減少，從尿中排出增多。2023/5/2043第四十三頁，共53頁。表6尿液酸堿性對藥物排泄的影響尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素

酸性嗎啡、哌替啶、抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁、阿米替林2023/5/2044第四十四頁，共53頁。

3.藥效學(xué)相互作用定義是指藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。2023/5/2045第四十五頁，共53頁。（1）與受體結(jié)合的競爭

例如：阿托品拮抗M膽堿受體激動劑，普萘洛爾拮抗β-腎上腺素受體激動劑，酚妥拉明拮抗α-腎上腺素受體激動劑，納洛酮拮抗嗎啡等。2023/5/2046第四十六頁，共53頁。（2）敏感化現(xiàn)象

一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象。

例如：排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強(qiáng)心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常。2023/5/2047第四十七頁，共53頁。（3）神經(jīng)遞質(zhì)的影響

單胺氧化酶抑制劑（如優(yōu)降寧等）與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象；單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。2023/5/2048第四十八頁，共53頁。（4）藥理效應(yīng)的協(xié)同藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時，它們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒。

例如：阿托品與氯丙嗪合用時，可引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥