乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展張京偉

乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展張京偉第一頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受多種因子的調(diào)控:類固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生長(zhǎng)因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。雌激素與其受體結(jié)合，通過激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。內(nèi)分泌治療的理論基礎(chǔ)第二頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五ERER可分為ERα和ER?ERα

核受體超家族中的一員，包含595個(gè)氨基酸，通過調(diào)控雌激素反應(yīng)基因（ERE）的轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮作用，該基因的異常（缺失，甲基化等）與腫瘤耐藥（他莫昔芬）有關(guān)ER?包含530個(gè)氨基酸，可與ERα

形成異二聚體，其表達(dá)與他莫昔芬耐藥和腫瘤侵襲性增加，較差的預(yù)后有關(guān)第三頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五PRPR蛋白合成受ER所調(diào)控，其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表達(dá)常表示腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療有更好的反應(yīng)。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，這可能是由于ER檢測(cè)假陰性的存在或PR有獨(dú)立于ER的調(diào)節(jié)通路。此類患者對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)與ER陽性腫瘤類似。第四頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五雌激素及其代謝產(chǎn)物的腫瘤相關(guān)作用機(jī)制NENGLJMED354:3JANUARY19,2006第五頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五雌激素合成和代謝基因的異常與罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)NENGLJMED354:3JANUARY19,2006第六頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五雌激素的合成與分解NENGLJMED344:No.4.JANUARY25,2001第七頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五雌激素在絕經(jīng)前后的合成和靶器官第八頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療的前提----雌激素受體（ER）第九頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五ER相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路第十頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌藥物治療的作用機(jī)制第十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五雄激素雌二醇芳香化酶抑制劑三苯氧胺芳香化酶激素受體內(nèi)分泌治療機(jī)制第十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AI類藥物的作用機(jī)制

其作用機(jī)制為抑制芳香化酶的作用，從而阻斷絕經(jīng)后婦女體內(nèi)外源性雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變。第十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AI的分類第十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五TAM及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式第十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AI的化學(xué)結(jié)構(gòu)式第十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五ER狀況與內(nèi)分泌治療的關(guān)系ER陽性者內(nèi)分泌治療的有效率為50-60%；陰性者低于10%。同時(shí)PR受體陽性者，有效率可達(dá)70%以上。ER受體陽性者的預(yù)后較陰性者好。用于指導(dǎo)制訂治療方案。第十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療的種類雙側(cè)卵巢切除：降低或阻斷雌激素對(duì)腫瘤的作用手術(shù)切除或放射去勢(shì)腎上腺切除術(shù)及腦垂體切除術(shù)內(nèi)分泌藥物治療第十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌藥物治療1雌激素：治療劑量；己烯雌酚；10%患者造成腫瘤的發(fā)展雄激素：治療劑量；骨轉(zhuǎn)移者效果好；丙睪酮；不良反應(yīng)黃體酮類藥物甲孕酮；一般作為內(nèi)分泌二線用藥；腎上腺皮質(zhì)激素抑制腦垂體ACTH的生成第十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌藥物治療2抗雌激素藥物：Tamoxifen他莫昔芬結(jié)構(gòu)與雌激素相似，作用機(jī)制是與雌二醇在靶器官內(nèi)爭(zhēng)奪雌激素受體，減少胞質(zhì)內(nèi)雌激素受體的含量亦直接作用于癌細(xì)胞用于絕經(jīng)前，絕經(jīng)后雌激素合成抑制劑：腎上腺分泌的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制劑（AI，AromataseInhibitor）第一代，第二代，第三代（阿諾新，Aromasin）甾體類，非甾體類推薦用于絕經(jīng)后第二十頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌藥物治療3

促生殖腺激素釋放激素類似物GnRH-a選擇性的藥物垂體切除術(shù)，藥物性卵巢去勢(shì)其作用是可逆的主要應(yīng)用于絕經(jīng)前藥物主要有Goserelin等第二十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療的問題----耐藥三苯氧胺耐藥耐藥機(jī)制雌激素代償及三苯氧胺的局部代謝ERα的缺失和突變選擇性信號(hào)傳導(dǎo)通路三苯氧胺的雌激素樣作用和抗雌激素樣作用的平衡第二十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療的問題----不良反應(yīng)第二十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療的循證醫(yī)學(xué)研究Upfront研究Switch主要研究Sequence主要研究Extended研究第二十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五Upfront研究ATACBIG1-98TEAM芳香化酶抑制劑/滅活劑他莫昔芬5yrsR第二十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五Switch主要研究IES031AI3-2年他莫昔芬2-3年R他莫昔芬3-2年第二十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五Sequence主要研究BIG1-98ABCSG8AI3年R他莫昔芬2年他莫昔芬2年他莫昔芬3年AI2年他莫昔芬3年BIG1-98ABCSG8第二十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五Extended研究MA17B33他莫昔芬5年RAI5年P(guān)lacebo5年第二十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsUpfront方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年vs阿那曲唑5年vs他莫昔芬+阿那曲唑聯(lián)合5年936668.0BIG1-98來曲唑他莫昔芬5年vs來曲唑5年vs

他莫昔芬2年+來曲唑3年序貫vs來曲唑2年+他莫昔芬3年序貫4922（Upfront)51.0ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.第二十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsUpfront方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFS5yrDFSdifferenceOSATAC*68.0HR0.832.8%HR0.97(nsd)BIG1-98**51.0HR0.822.9%HR0.91(nsd)*HR+患者**單藥治療患者ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.*

ATAC試驗(yàn)100個(gè)月DFS，提高4.8%第三十頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AI的安全性特征與TAM不同二者共有的AEs絕經(jīng)癥狀TAM更多見的AEs

血栓栓塞、子宮內(nèi)膜問題、陰道出血/排液AI更多見的AEs肌肉關(guān)節(jié)癥狀BMD降低，骨質(zhì)疏松AI對(duì)心血管系統(tǒng)和血脂代謝的影響第三十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五熱潮紅ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物AIvs對(duì)照藥物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs41<0.0001BIG1-9826來曲唑TAM34vs38<0.0015132.8vs37.4第三十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五關(guān)節(jié)痛研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物AIvs對(duì)照藥物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs29<0.0001BIG1-982651來曲唑TAM20vs12

20vs13.5<0.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;第三十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五婦科癥狀/子宮內(nèi)膜癌ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物事件AIvs

對(duì)照藥物(%)PATAC68ANATAM

陰道排液3.5vs13.2<0.001

陰道出血5.4vs10.2<0.001

子宮內(nèi)膜癌0.2vs0.8<0.02BIG1-9826LETTAM

陰道出血3.3vs6.6(3.8vs8.3?)<0.001

子宮內(nèi)膜活檢1.9vs7.2NI

子宮內(nèi)膜癌0.2vs0.4NI?51-momonotherapyupdate第三十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五血栓栓塞研究中位隨訪（月）AI對(duì)照藥物

事件AIvs對(duì)照藥物(%)PATAC68ANATAM

靜脈血栓

深靜脈血2.8vs4.5

1.6vs2.40.0004

0.02BIG1-982651LETTAM

血栓栓塞1.0vs2.4

2.0vs.3.8<0.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.,Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Coates.ESMO2006.At:/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;第三十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五心血管事件1.Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;2.FemaraEUSPC,March2006;3.Coates.ESMO2006.At:/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;研究事件PAITamoxifenBIG1-98心臟事件4.1(5.5)3.8(5.0)P=0.6126mo(51mo)

心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性腦血管疾病2.02.8P=0.03發(fā)生率(%)第三十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五骨質(zhì)疏松/骨折*Patient-reported.

Baumetal.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747研究F/U(月)AI對(duì)照藥物事件AIvs對(duì)照藥物(%)PATAC68ANATAM骨折11.0vs7.7<0.0001BIG1-982651LETTAM骨折5.7vs4.08.6vs5.8<0.001ATAC研究顯示，中位隨訪33.3個(gè)月，阿那曲唑?qū)е鹿钦郯l(fā)生率明顯高于他莫昔芬BIG1-98研究顯示，中位隨訪25.8個(gè)月，來曲唑?qū)е鹿钦郯l(fā)生率明顯高于他莫昔芬第三十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsUpfront方案小結(jié)ATAC和BIG1-98研究顯示，阿那曲唑和來曲唑作為初始輔助治療，有效性稍優(yōu)于他莫昔芬（在DFS方面，而非OS）毒性反應(yīng)有差異，應(yīng)根據(jù)每個(gè)個(gè)體病人進(jìn)行衡量對(duì)于低危至中危患者，絕對(duì)收益非常小，鑒于一些特別的毒性反應(yīng)（如關(guān)節(jié)痛）可考慮應(yīng)用他莫昔芬SmithIE.SABCS,2007第三十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五正在進(jìn)行的Upfront研究－TEAM研究絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌隨機(jī)化他莫昔芬

5年依西美坦5年亞組研究包括：骨骼血脂絕經(jīng)癥狀QOL/耐受性起始于2001年，約有4400例患者參與原設(shè)計(jì)為他莫昔芬5年與依西美坦5年對(duì)比，由于IES031研究結(jié)果顯示Switch方案較他莫昔芬5年改善DFS，TEAM研究更改了設(shè)計(jì)方案他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序貫由于IES031研究結(jié)果顯示Switch方案較他莫昔芬5年，改善DFS，TEAM研究更改了原設(shè)計(jì)方案第三十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五正在進(jìn)行的Upfront研究－MA27絕經(jīng)后ER+乳腺癌術(shù)后隨機(jī)化阿那曲唑依西美坦隨機(jī)化隨機(jī)化塞來昔布安慰劑塞來昔布安慰劑起始于2004年，預(yù)計(jì)包括6830例患者，AIs療程5年，主要終點(diǎn)為DFS，次要終點(diǎn)包括OS、至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間、對(duì)側(cè)乳腺癌證據(jù)、安全性由于心血管毒性反應(yīng)的報(bào)道，隨機(jī)化至塞來昔布組已經(jīng)中止第四十頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五正在進(jìn)行的Upfront研究－FACE研究絕經(jīng)后ER+早期乳腺癌隨機(jī)化來曲唑5年阿那曲唑5年預(yù)計(jì)納入4000例患者，全球250個(gè)中心FACE試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)為無病生存率(DFS);次要終點(diǎn)(療效)為總生存率(OS),至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間及至對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生時(shí)間。研究還將對(duì)比來曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率和血脂水平等。在預(yù)計(jì)的試驗(yàn)分析中,還包括對(duì)不同淋巴結(jié)累及數(shù)目的分層分析,對(duì)HER-2狀況的分析等第四十一頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsSwitch方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪期（月）IES依西美坦他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序貫vs他莫昔芬5年472455.7ITA阿那曲唑他莫昔芬2-3年+阿那曲唑3-2年序貫vs他莫昔芬5年44836.0ARNO95阿那曲唑他莫昔芬2年+阿那曲唑3年序貫vs他莫昔芬5年97930.1第四十二頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsSwitch方案臨床研究結(jié)果中位隨訪期（月）DFSDDFSOSIES55.7HR0.76,p=0.0001HR0.76,p=0.0001ITT:HR0.85,p=0.08ER+/ER?:HR0.83,p=0.05ITA36.0HR0.35,p=0.001HR0.49,p=0.06NR,p=0.1ARNO9530.1HR0.61,p=0.023NRHR0.48,p=0.025TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.BoccardoF,etal.JClinOncol2005;23:5138–47.KaufmannM.AmericamSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting,Atlanta,Georgia,June2–6,2006第四十三頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五IES研究顯示Switch方案

顯示提高總生存率在不同的患者亞組，依西美坦均顯示其總生存優(yōu)勢(shì)TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.第四十四頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五Switch方案顯示良好的安全性IES研究顯示，依西美坦Switch方案能顯著降低血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，其他心血管不良事件的發(fā)生率無顯著差異嚴(yán)重婦科事件發(fā)生率顯著低于他莫昔芬可逆轉(zhuǎn)他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚依西美坦治療組試驗(yàn)治療開始時(shí)，原用他莫昔芬報(bào)告有子宮內(nèi)膜增厚(>5mm)的患者，其中有50％的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)檎？娠@著延長(zhǎng)骨折差異的出現(xiàn)Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.第四十五頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五骨折發(fā)生依西美坦導(dǎo)致骨折發(fā)生率與他莫昔芬比，在內(nèi)分泌治療7年后才發(fā)生顯著差異Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):933s.AbstractLBA527TheIntergroupExemestaneStudy(IES)group.Lancet.2007Feb17;369(9561):559-70.A第四十六頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsSwitch方案小結(jié)IES031研究顯示，依西美坦Switch方案顯著提高DFS和OS；薈萃分析顯示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性對(duì)低危至中?；颊撸琒witch方案是很好的選擇第四十七頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsExtended方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪(月)MA17來曲唑他莫昔芬5年序貫+來曲唑5年vs他莫昔芬5年序貫+安慰劑518729NSABPB-33依西美坦他莫昔芬5年序貫+依西美坦5年vs他莫昔芬5年序貫+安慰劑1598/300030ABCSG6a阿那曲唑他莫昔芬±氨魯米特5年vs他莫昔芬±氨魯米特5年序貫+阿那曲唑3年85660*MA17結(jié)果公布后，NSABP數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)決定中止B-33繼續(xù)招募患者并揭盲，此時(shí)共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦第四十八頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsExtended方案臨床研究結(jié)果中位隨訪(月)DFSRFSOSMA1729HR0.57,p=0.00008HR0.76,p=0.25NSABPB-3330RR0.68,p=0.07RR0.44,p=0.004RR1.20,p=0.63ABCSG6a60HR0.64,p=0.047Gossetal.JNCI2005Mamounasetal.SABCS2006Jakeszetal.ABCO2005b第四十九頁(yè)，共五十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五AIsExtended方案臨床研究AIs研究設(shè)計(jì)病例總數(shù)中位隨訪(月)MA17來曲唑他莫昔芬5年+來曲唑5年序貫vs他莫昔芬5年+安慰劑序貫518729NSABPB-33依西美坦他莫昔芬5年+依西美坦5年序貫vs他莫昔芬5年+安慰劑序貫1598(3000)30ABCSG6a阿那曲唑他