恒瑞醫(yī)藥研究報(bào)告-開(kāi)啟新產(chǎn)品周期國(guó)際化創(chuàng)新啟航

恒瑞醫(yī)藥研究報(bào)告：開(kāi)啟新產(chǎn)品周期，國(guó)際化創(chuàng)新啟航1、恒瑞醫(yī)藥：穿越陣痛期，開(kāi)啟新產(chǎn)品周期1.1、穿越陣痛期，集采影響消化，新產(chǎn)品接力恒瑞醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)規(guī)模最大的研發(fā)型藥企之一，致力于在抗腫瘤藥、麻醉藥、造影劑以及自身免疫疾病、慢病等多疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展。公司成立于1970年，2000年在上海證券交易所上市。公司堅(jiān)持創(chuàng)新，在高壁壘難仿藥、創(chuàng)新藥領(lǐng)域持續(xù)深耕，截至2023年3月公司自主研發(fā)獲批上市的創(chuàng)新藥12個(gè)（不包含引進(jìn)的林普利塞），2000-2021年間公司收入復(fù)合增速20.86%，歸母凈利潤(rùn)復(fù)合增速22.37%?；仡櫣镜陌l(fā)展階段，創(chuàng)新是公司能夠穿越政策周期的核心競(jìng)爭(zhēng)力，產(chǎn)品迭代是業(yè)績(jī)持續(xù)增長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)力。2015年“722”藥審改革之前，公司的第一批和第二批首仿藥相繼上市，在藥事政策持續(xù)收緊下，依然驅(qū)動(dòng)了業(yè)績(jī)高速增長(zhǎng)；2011年伊立替康注射液在美國(guó)獲批，公司積極探索制劑出口，2014年起加速了在海外申報(bào)ANDA；2015年“722”藥審改革后，我國(guó)加速進(jìn)入ICH，公司的創(chuàng)新藥管線受到政策紅利審批加速，加之醫(yī)保局成立創(chuàng)新藥國(guó)談進(jìn)醫(yī)保目錄，公司迎來(lái)了業(yè)績(jī)釋放期。從2018年仿制藥集采開(kāi)始，尤其是第三、五、七批集采涉及到近百億銷售額的品種，疊加卡瑞利珠單抗進(jìn)入醫(yī)保大幅降價(jià)，公司進(jìn)入了業(yè)績(jī)陣痛期。隨著集采影響消化完畢，第三批創(chuàng)新藥進(jìn)醫(yī)保后進(jìn)院放量，公司有望迎來(lái)新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)周期，加之具備國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新產(chǎn)品持續(xù)驗(yàn)證，公司進(jìn)入全新的增長(zhǎng)階段。仿制藥集采影響消化。自2018年以來(lái)，公司涉及國(guó)家集中帶量采購(gòu)的仿制藥共有35個(gè)品種，中選22個(gè)品種，中選價(jià)平均降幅74.5%，仿制藥收入斷崖式下跌。以2021年9月開(kāi)始陸續(xù)執(zhí)行的第五批集采涉及的8個(gè)藥品，2022年上半年銷售收入僅2.5億元，較2021年同期減少17.6億元，同比下滑88%。前七批集采基本覆蓋了公司銷售額在10億元以上的大品種，未集采的品種中，收入占比較高僅有碘佛醇、七氟烷、布托啡諾，根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)格局和一致性評(píng)價(jià)進(jìn)展，我們預(yù)計(jì)一過(guò)性集采的可能性不大，集采對(duì)業(yè)績(jī)的影響趨弱。第二批集采續(xù)約受影響較大的品種僅白紫，集采對(duì)公司收入的影響基本出清。1.2、開(kāi)啟具備國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新產(chǎn)品周期回顧公司的創(chuàng)新藥產(chǎn)品周期：2014年以阿帕替尼為代表的重磅靶向藥開(kāi)啟了第一波創(chuàng)新藥收獲期；2018-2019年吡咯替尼、19k、卡瑞利珠單抗等重磅產(chǎn)品陸續(xù)上市，疊加創(chuàng)新藥談判進(jìn)醫(yī)保政策，公司迎來(lái)第二波重磅收獲期；2020-2022年間，已上市產(chǎn)品的獲批適應(yīng)癥逐漸豐富，腫瘤靶向藥陸續(xù)獲批，但受到醫(yī)保談判降價(jià)和進(jìn)院難的影響，創(chuàng)新藥增速放緩；我們預(yù)計(jì)2023年起，隨著政策對(duì)創(chuàng)新藥進(jìn)院的支持，已上市的品種如海曲泊帕、達(dá)爾西利、瑞馬唑侖、瑞維魯胺等有望放量；2024年起自身免疫疾病管線有望迎來(lái)大單品的重磅收獲期，同時(shí)處于臨床I/II期的Best-in-Class和First-in-class產(chǎn)品有望得到驗(yàn)證，新產(chǎn)品周期開(kāi)啟在即。產(chǎn)品力的持續(xù)提升、“靶點(diǎn)前移”、分子設(shè)計(jì)的不斷優(yōu)化和較快的臨床開(kāi)發(fā)速度，共同打造了新產(chǎn)品的國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)力。2023年2月公司將EZH2（SHR2554）抑制劑海外授權(quán)許可美國(guó)Treeline公司，首付款1100萬(wàn)美元，開(kāi)發(fā)里程碑款不超過(guò)4500萬(wàn)美元，銷售提成10%-12.5%，銷售里程碑款不超過(guò)6.5億美元。我們預(yù)計(jì)，公司后續(xù)的BIC和FIC靶點(diǎn)，如ADC系列、Nav1.8抑制劑、KrasG12D等具備較大的出海潛力。1.3、打造高效的研發(fā)體系，團(tuán)隊(duì)年輕化專業(yè)化由董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)、全球研發(fā)總裁張連山和首席戰(zhàn)略官江寧軍三人組成的恒瑞醫(yī)藥

戰(zhàn)略決策小組將全面負(fù)責(zé)恒瑞的戰(zhàn)略和研發(fā)決策。公司持續(xù)推進(jìn)研發(fā)管理人才領(lǐng)域?qū)I(yè)化、年輕化。近來(lái)一批年輕研發(fā)中高層管理人員的任命，有助于公司在保障創(chuàng)新研發(fā)的延續(xù)性和穩(wěn)定性基礎(chǔ)上，進(jìn)一步輸入

“新鮮血液”。目前上海研發(fā)中心由賀峰負(fù)責(zé)，上海盛迪臨床前開(kāi)發(fā)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心由廖成負(fù)責(zé)，向張連山匯報(bào)；臨床醫(yī)學(xué)部王泉人以及商務(wù)拓展負(fù)責(zé)人陳東均向江寧軍匯報(bào)。隨著臨床研究管理的疾病領(lǐng)域?qū)I(yè)化要求越來(lái)越高，公司臨床管理體系的調(diào)整勢(shì)在必行。公司對(duì)創(chuàng)新研發(fā)體系結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化，提升臨床開(kāi)發(fā)效率。公司副總王泉人全面負(fù)責(zé)臨床醫(yī)學(xué)部，同時(shí)負(fù)責(zé)非腫瘤領(lǐng)域臨床，公司任命施薇、朱曉宇、王琳娜為臨床研發(fā)部副總經(jīng)理，分別擔(dān)任胸部、乳腺腫瘤、消化道腫瘤臨床研究首席醫(yī)學(xué)官，向王泉人匯報(bào)。公司加強(qiáng)了臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)的研發(fā)投入和能力建設(shè)，保證了臨床研發(fā)策略前沿、市場(chǎng)準(zhǔn)入時(shí)間縮短、執(zhí)行質(zhì)量水準(zhǔn)提升。研發(fā)團(tuán)隊(duì)從臨床研究、運(yùn)營(yíng)、注冊(cè)、藥物警戒等多個(gè)維度主導(dǎo)和支持了國(guó)內(nèi)外260多個(gè)臨床項(xiàng)目。為了應(yīng)對(duì)集采壓力，2021年公司推進(jìn)銷售改革，通過(guò)撤銷區(qū)域?qū)蛹?jí)架構(gòu)、減少低績(jī)效省區(qū)及辦事處，精簡(jiǎn)銷售人員，由21年初的17138人優(yōu)化至2021年底的13208人，進(jìn)一步降低了銷售運(yùn)營(yíng)成本。除此以外，生產(chǎn)人員、財(cái)務(wù)人員和行政人員的人數(shù)也有部分調(diào)整。在對(duì)其他崗位進(jìn)行精簡(jiǎn)優(yōu)化的同時(shí)，公司擴(kuò)大研發(fā)團(tuán)隊(duì)。截至2021年底，恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)人員數(shù)量達(dá)到5478人，研發(fā)人員數(shù)量占公司總?cè)藬?shù)的比例也從2020年底的16.3%提高至22.4%。1.4、經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)企穩(wěn)，經(jīng)營(yíng)效率和盈利能力回升2017-2022E年，公司創(chuàng)新藥板塊收入占比11%提升至40%左右。隨著新品獲批和進(jìn)院率提升，預(yù)計(jì)2023年創(chuàng)新藥收入占比有望提升至50%以上。分業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)來(lái)看，2017-2022年，抗腫瘤板塊先增長(zhǎng)后下滑，主要是新藥上市對(duì)沖掉集采和創(chuàng)新藥談判降價(jià)的影響；麻醉板塊收入受集采影響調(diào)整較大；造影板塊僅碘克沙醇被集采受影響有限，綜合板塊小幅增長(zhǎng)。從運(yùn)營(yíng)質(zhì)量來(lái)看，公司推行的“精準(zhǔn)管理、降本增效”方針起效，2022年開(kāi)始銷售費(fèi)用率和管理費(fèi)用率企穩(wěn)，研發(fā)費(fèi)用率保持在20%以上的水平。在毛利率受集采和原材料漲價(jià)導(dǎo)致的下滑背景下，凈利率逐步回升，隨著創(chuàng)新藥占比提升，公司凈利率有望重新回到20%左右，單季度的拐點(diǎn)有望顯現(xiàn)。公司不斷提升銷售體系運(yùn)營(yíng)效率，促進(jìn)資源整合，順應(yīng)銷售轉(zhuǎn)型新形勢(shì)、新變化，促進(jìn)全面合規(guī)，推動(dòng)銷售健康、持續(xù)發(fā)展。精簡(jiǎn)人員以及銷售體制改革后，公司的銷售人員單產(chǎn)大幅提升。2、創(chuàng)新藥管線：多個(gè)疾病領(lǐng)域打造產(chǎn)品矩陣2.1、腫瘤領(lǐng)域：多癌種系統(tǒng)化廣泛布局2.1.1、乳腺癌：系統(tǒng)化、全治療周期覆蓋乳腺癌已經(jīng)成為全球第一大癌癥，我國(guó)乳腺癌發(fā)病人數(shù)快速增長(zhǎng)。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬(wàn)，占所有腫瘤患者的11.7%，中國(guó)有41.6萬(wàn)新發(fā)乳腺癌患者，占中國(guó)女性新確診腫瘤人數(shù)的19.9%。根據(jù)《NatureReviewsDrugDiscovery2021》，2019年，美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本等七大市場(chǎng)乳腺癌市場(chǎng)總規(guī)模為202億美元，靶向HER2或CDK4/6的藥物占主導(dǎo)（占銷售額的68%）。盡管在2019–2029年的預(yù)測(cè)期內(nèi)有來(lái)自仿制藥和生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)，包括關(guān)鍵藥物曲妥珠單抗和哌柏西利的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，乳腺癌市場(chǎng)預(yù)計(jì)仍會(huì)每年增長(zhǎng)9%，達(dá)到477億美元。公司在乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)做到了系統(tǒng)化、全治療周期覆蓋。根據(jù)激素受體（HR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）和細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki67）的表達(dá)將乳腺癌分型：

1）HR+/HER2-亞型（LuminalA、LuminalB）約占70%，公司已上市了達(dá)爾西利，布局了SHR-A1811、SERD、SERCA等管線；2）HER2+亞型約占15-20%公司上市了吡咯替尼，布局了SHR-A1811以及HER2單抗偶聯(lián)新毒素；3）三陰性乳腺癌（TNBC）約占15%，公司布局了PD1聯(lián)合化療以及Trop2ADC。針對(duì)BRCA突變的轉(zhuǎn)移性HER-乳腺癌，公司布局了氟唑帕利。（1）吡咯替尼：潛在Bestinclass產(chǎn)品，新輔助治療及輔助治療打開(kāi)增長(zhǎng)空間。吡咯替尼是公司自主研發(fā)口服表皮生長(zhǎng)因子受體（HER1）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2

（HER2）/人表皮生長(zhǎng)因子受體4（HER4）酪氨酸激酶抑制劑。2018年吡咯替尼憑借II期臨床研究數(shù)據(jù)獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，2019年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，2020年吡咯替尼憑借兩項(xiàng)III期研究（PHENIX、PHOEBE）結(jié)果獲得NMPA完全批準(zhǔn)上市，聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽(yáng)性、接受過(guò)曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。2022年5月，吡咯替尼獲批與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療（基于PHEDRA的積極結(jié)果獲得的有條件批準(zhǔn)）。2022年10月，吡咯替尼一線用于HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌提交NDA（PHILA）。此外，吡咯替尼單藥用于HER2陽(yáng)性乳腺癌延長(zhǎng)輔助治療III期臨床也在進(jìn)行中。PHOEBE（吡咯替尼組vs拉帕替尼組，PFS為12.5mvs6.8m）和PHILA（吡咯替尼+曲妥珠+多西他賽組vs安慰劑+曲妥珠+多西他賽組，PFS為24.3mvs10.4m）研究結(jié)果顯示，吡咯替尼在晚期乳腺癌的HER2靶向藥中具備競(jìng)爭(zhēng)力。以肩并肩結(jié)果看，吡咯替尼+曲妥珠+多西他賽組治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的PFS達(dá)到24.3個(gè)月，比較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案THP（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽）18.5個(gè)月延長(zhǎng)了近半年時(shí)間，并且對(duì)于乳腺癌早期曲妥珠單抗經(jīng)治的患者體現(xiàn)出了更好的治療獲益。新輔助及輔助治療有望給吡咯替尼帶來(lái)第二增長(zhǎng)曲線。新輔助治療是針對(duì)早期或局部晚期乳腺癌的術(shù)前治療，長(zhǎng)期以來(lái)被用于縮小腫瘤以使不可手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)。此前國(guó)內(nèi)已獲批用于新輔助抗HER2治療的雙靶向藥物僅有曲妥珠單抗+帕妥珠單抗，吡咯替尼的獲批給國(guó)內(nèi)患者提供了新選擇。PHEDRA研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員吳炅教授領(lǐng)銜，由國(guó)內(nèi)17家中心共同參與。研究自2018年7月啟動(dòng)，共入組355例受試者，按照1:1隨機(jī)入組，分別接受吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗加多西他賽治療（試驗(yàn)組）和安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗加多西他賽治療（對(duì)照組），每21天為一個(gè)治療周期，共4個(gè)周期。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)進(jìn)行的病理學(xué)評(píng)估中，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的總體病理完全緩解（tpCR）率為41%，對(duì)照組為22%，優(yōu)效性檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吡咯替尼組的乳腺病理完全緩解(bpCR)為43.8%，對(duì)照組為23.7%；客觀緩解率（ORR）方面，吡咯替尼組達(dá)到91.6%，而對(duì)照組為81.9%。研究結(jié)果表明，對(duì)于早期或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，在多西他賽和曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)用吡咯替尼的新輔助治療能夠顯著提高患者的tpCR率。該研究的長(zhǎng)期生存結(jié)果還有待進(jìn)一步隨訪。PHEDRA研究針對(duì)中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，入組人群分期更晚。PHEDRA研究有12.4%的患者腫瘤直徑＞5cm，77%的患者淋巴結(jié)陽(yáng)性。在基線更差的情況下，PHEDRA研究獲得了不劣于其他研究的pCR率，足以體現(xiàn)吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的有效性。（2）達(dá)爾西利：布局輔助治療形成差異化，破局同靶點(diǎn)激烈競(jìng)爭(zhēng)。達(dá)爾西利是公司自主研發(fā)的新型高選擇性CDK4/6抑制劑，在藥物分子結(jié)構(gòu)上通過(guò)經(jīng)典電子等排體替換，引入哌啶結(jié)構(gòu)，消除了谷胱甘肽捕獲風(fēng)險(xiǎn)：谷胱甘肽具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝臟酶活性，促進(jìn)肝臟發(fā)揮合成與解毒的功能。達(dá)爾西利哌啶結(jié)構(gòu)的引入，使其成為強(qiáng)效且肝臟安全性更優(yōu)的CDK4/6抑制劑。2021年12月，達(dá)爾西利獲得NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。達(dá)爾西利聯(lián)合來(lái)曲唑/阿那曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌已經(jīng)提交NDA。HR+/HER2-則是乳腺癌的主要亞型，占所有病例的近70%，國(guó)內(nèi)外多部權(quán)威指南均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的證據(jù)級(jí)別提升為Ⅰ級(jí)，推薦其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用。國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批的CDK4/6抑制劑有3款，此外隨著哌帕西利專利將于2023年到期，其仿制藥也陸續(xù)獲批。DAWNA-1研究提供了更貼近中國(guó)患者診療現(xiàn)狀的、安全性更高的證據(jù)。入組患者中絕經(jīng)前（圍絕經(jīng)期）患者占44%，更符合中國(guó)年輕患者更多的流行病學(xué)特征；

研究治療組27%的患者在既往解救治療中接受過(guò)化療。這是因?yàn)橹袊?guó)晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療仍以化療為主，一線化療占比78.2%，二線化療占比55.1%，而歐洲一線CDK4/6抑制劑的使用率則高達(dá)87%。DAWNA-1研究結(jié)果顯示，達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療可以延長(zhǎng)9.4個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS，16.6個(gè)月vs7.2個(gè)月），患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，且肝臟毒性更低，實(shí)驗(yàn)組3級(jí)及以上轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率僅有0.4%，在同類藥品的臨床研究中發(fā)生率最低。此外，DAWNA-2研究達(dá)爾西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI：來(lái)曲唑或阿那曲唑）一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌于近期達(dá)到主要研究終點(diǎn)，共納入456例中國(guó)患者，按2:1隨機(jī)分配至達(dá)爾西利+AI組或安慰劑+AI組，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）判定主要終點(diǎn)的中期分析結(jié)果達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。2022ESMO展示了DAWNA-2中期分析結(jié)果，達(dá)爾西利組中研究者評(píng)估的中位PFS為30.6個(gè)月，較安慰劑組顯著延長(zhǎng)12.4個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。達(dá)爾西利開(kāi)展大樣本HR+/HER2-BC輔助治療III期臨床，有望破局同靶點(diǎn)的激烈競(jìng)爭(zhēng)。晚期乳腺癌藥物競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)差，考慮到哌柏西利專利即將到期仿制藥上市后，競(jìng)爭(zhēng)格局會(huì)進(jìn)一步惡化，而早期乳腺癌領(lǐng)域研究進(jìn)展相對(duì)緩慢，哌柏西利開(kāi)展PALLAS研究、PENELOPE-B研究先后鎩羽，目前僅有阿貝西利獲批早期乳腺癌輔助治療（基于MONARCHE研究）。達(dá)爾西利輔助治療III期注冊(cè)臨床研究目前正在入組，研究計(jì)劃納入4350例受試者且全部為中國(guó)人群，更貼近中國(guó)患者的疾病特征。（3）SHR-A1811(HER2ADC)：下一個(gè)重磅炸彈，具備卡位優(yōu)勢(shì)。研究表明，22~25%HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者發(fā)生抗HER2治療原發(fā)性或獲得性耐藥，同時(shí)高達(dá)50%的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，生存率顯著下降，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位總生存時(shí)間（OS）僅為2到3年。隨著時(shí)間的推移，多數(shù)患者終會(huì)發(fā)生耐藥而出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此，對(duì)于抗HER2藥物標(biāo)準(zhǔn)治療失敗/不耐受但需要繼續(xù)接受抗HER2靶向治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，存在著巨大未被滿足的臨床需求。另外，在全部乳腺癌患者中，約45%~55%的乳腺癌患者伴有HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/ISH-），是構(gòu)成乳腺癌疾病負(fù)擔(dān)的主要類型。2023年2月24日，DS8201（德曲妥珠單抗，英文商品名Enhertu、中文商品名優(yōu)赫得）獲得NMPA上市許可，獲批適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性乳腺癌。注射用SHR-A1811是公司自主研發(fā)的、以HER2為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物。它由重組人源化抗HER2IgG1單抗、可酶切的含馬來(lái)酰亞胺四肽（GGFG）的連接子以及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑9106-IM-2偶聯(lián)而成。SHR-A1811的平均藥物抗體偶聯(lián)比（Drug-AntibodyRatio,DAR）為5.7±0.4。SHR-A1811是新一代ADC，在設(shè)計(jì)上有同類更優(yōu)潛力。從藥物結(jié)構(gòu)來(lái)看，SHRA1811的結(jié)構(gòu)跟DS8201類似，相同點(diǎn)是抗體部分使用了曲妥珠單抗、使用了可酶切的GGFG的連接子以及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑毒素，這類作用機(jī)制相比上一代產(chǎn)品，在毒素效力/耐藥、安全性和體內(nèi)清除效率上具備優(yōu)勢(shì)；SHR-A1811與DS8201結(jié)構(gòu)的不同點(diǎn)在于，SHR-A1811在連接子和毒素的連接部分引入一個(gè)環(huán)丙基，酶切后payload的穿膜性和殺傷性更強(qiáng)，半衰期更短，清除效率更高，有望實(shí)現(xiàn)安全優(yōu)效的設(shè)計(jì)目的。（4）氟唑帕利：治療BRCA1/2突變、HER2-乳腺癌進(jìn)入III期。乳腺癌中BRCA1/2基因突變占5％-10％，其中60-80%BRCA1/2突變攜帶者為三陰性乳腺癌患者。BRCA突變導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)缺陷，PARP抑制劑的出現(xiàn)阻斷了額外的DNA修復(fù)途徑，造成合成致死。氟唑帕利是恒瑞具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型PARP抑制劑，于2020年底附條件獲批第一個(gè)適應(yīng)癥（單藥治療既往經(jīng)過(guò)二線及以上化療的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌）成功上市，第二個(gè)適應(yīng)癥（用于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療）于2021年年中獲得批準(zhǔn)。氟唑帕利目前除了在卵巢癌的布局外，正在開(kāi)展一項(xiàng)在BRCA突變、HER2-乳腺癌中的Ⅲ期研究和一項(xiàng)氟唑帕利聯(lián)合阿比特龍?jiān)谌?shì)抵抗性前列腺癌中的國(guó)際多中心Ⅲ期研究。（5）TROP2ADC：搶灘三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）是侵襲性最強(qiáng)的乳腺癌類型，約占所有乳腺癌的15％。這類患者有效治療選擇有限，癌癥更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。與乳腺癌其他亞型相比，轉(zhuǎn)移性TNBC患者預(yù)后往往更差，5年生存率約12%，中位總生存（OS）僅12-18個(gè)月。人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）是一種廣泛表達(dá)于多種實(shí)體瘤的跨膜糖蛋白，TROP2通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子信號(hào)通路、細(xì)胞周期蛋白表達(dá)及降低纖黏蛋白黏附作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移，此外，TROP2也可以與Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)中的β-連環(huán)蛋白相互作用，因而對(duì)細(xì)胞核癌基因的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的增殖起作用。約80%的TNBC表達(dá)TROP2,TROP2表達(dá)是所有類型乳腺癌總生存期預(yù)后不佳的因素。吉利德的Trodelvy（IMMU-132）是全球首個(gè)獲批的TROP2ADC，治療無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC。Trodelvy由靶向TROP2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。Trodelvy獲得FDA完全批準(zhǔn)上市基于一項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)——ASCENT（n=482），在該項(xiàng)試驗(yàn)中，Trodelvy將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%，PFS由化療的1.7個(gè)月提升至4.8個(gè)月

（HR：0.43，95%CI:0.35-0.54，p<0.0001）；死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，OS由化療的6.9個(gè)月提升至11.8個(gè)月(HR:0.51，95%CI:0.41-0.62，p<0.0001)。安全性方面，與單藥化療相比，Trodelvy最常見(jiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥（52％vs.34％），腹瀉（11％vs.1％），白細(xì)胞減少癥（11％vs.6％）和貧血（9％vs.6％）。Trodelvy組患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的比例為5%。第一三共和科倫博泰的TROP2ADC也在2022SABCS上披露了臨床I期或臨床II期研究的積極結(jié)果。（6）新型SERD（選擇性雌激素受體降解劑）類藥物：ER+乳腺癌布局國(guó)內(nèi)領(lǐng)先。ER+（雌激素陽(yáng)性）乳腺癌大約占乳腺癌患者整體的70%，這類乳腺癌細(xì)胞的增殖嚴(yán)重依賴ER。ER+乳腺癌現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療藥物包括：芳香化酶抑制劑（AI）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）、選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、促性腺激素釋放激素（LHRH）類似物和孕激素類藥物。當(dāng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療還存在著較大的局限性，如副作用較大，缺乏耐藥進(jìn)展后治療方案等。SERD類藥物可阻斷雌激素與ER結(jié)合并下調(diào)ER的表達(dá)。氟維司群是目前唯一獲批的SERD類藥物，主要用于內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑或CDK4/6抑制劑治療后的后線治療，峰值銷售額達(dá)到10.28億美元（2018年）。氟維司群存在著生物利用度較低、肌注導(dǎo)致患者依從性較低等問(wèn)題?；贓R+乳腺癌內(nèi)分泌治療未滿足的臨床需求，多家藥企紛紛布局新型口服SERD類藥物。適應(yīng)癥主要集中在二線內(nèi)分泌治療以及一線與CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療HR+乳腺癌患者。全球來(lái)看，進(jìn)展較快的企業(yè)包括Radius/Menarini、阿斯利康和Arvinas，國(guó)內(nèi)布局SERD的藥企有恒瑞醫(yī)藥和益方生物。恒瑞自主研發(fā)的SERD口服藥已進(jìn)入臨床I期。2.1.2、肺癌：實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品格局廣泛覆蓋和序貫治療肺癌在我國(guó)發(fā)病率居腫瘤首位。IARC發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球肺癌新增人數(shù)達(dá)221萬(wàn)，占所有腫瘤患者的11.44%，中國(guó)有81.56萬(wàn)新發(fā)肺癌癌患者，占所有腫瘤患者的17.85%。公司在肺癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了產(chǎn)品格局廣泛覆蓋。小細(xì)胞肺癌約占全體患者的15%，公司布局了SHR1316（PDL1單抗），以及SHR1701（PDL1/TGFβ）聯(lián)合法米替尼；

在非小細(xì)胞肺領(lǐng)域，公司開(kāi)展多項(xiàng)卡瑞利珠單抗（PD1）單藥/聯(lián)合法米替尼臨床，還布局了吡咯替尼、HER2ADC、HER3ADC、KrasG12D等產(chǎn)品。（1）腫瘤免疫IO產(chǎn)品系列：PD1、PDL1、PDL1/TGFβ雙抗?？ㄈ鹄閱慰故枪咀灾餮邪l(fā)的人源化IgG4抗PD1單抗，奠定了公司腫瘤免疫產(chǎn)品布局基礎(chǔ)。公司圍繞著卡瑞利珠單抗開(kāi)發(fā)多個(gè)聯(lián)合用藥療法，不斷拓展適應(yīng)癥，打開(kāi)產(chǎn)品的市場(chǎng)空間。2023年卡瑞利珠單抗通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判簡(jiǎn)易續(xù)約成功，隨著產(chǎn)品繼續(xù)推廣進(jìn)院，卡瑞利珠單抗有望恢復(fù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。SHR1316（阿得貝利單抗）是公司自主研發(fā)的人源化抗PD-L1單克隆抗體?；贑APSTONE-1臨床研究（Ⅲ期），PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌相較于安慰劑聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)患者總生存期長(zhǎng)達(dá)15.3個(gè)月。2023年3月，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市。小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)病人數(shù)約占肺癌整體的15%，近2/3的SCLC患者確診時(shí)已為廣泛期，基本已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。廣泛期小細(xì)胞肺癌屬于難治性、高侵襲性的肺癌亞型，且患者治療選擇有限。依托泊苷聯(lián)合鉑類化療是目前我國(guó)一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但化療的生存獲益有限，患者中位OS小于1年，5年生存率僅為1%~2%。CAPSTONE-1是一項(xiàng)在中國(guó)47家三級(jí)醫(yī)院開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究。462例符合條件患者入組并被隨機(jī)分配，分別有230例(50%)和232例(50%)患者接受了阿得貝利單抗+化療（阿得貝利單抗組）和安慰劑+化療（安慰劑組）?？傮w上，患者的中位年齡為62歲，男性占比81%，既往吸煙者占比77%，ECOG評(píng)分1患者占比86%，IV期患者占比97%，肝轉(zhuǎn)移占比32%，乳酸脫氫酶濃度增加患者占比50%，PD-L1TPS＜1%占比86%。CAPSTONE-1研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，中位總生存期（OS）達(dá)15.3個(gè)月（vs化療12.8個(gè)月，HR0.72，P＝0.0017），2年生存率達(dá)31.3%（vs化療17.2%），中位無(wú)疾病進(jìn)展期（PFS）達(dá)5.8個(gè)月，相較于化療組顯著降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)33%（

HR0.67，P＜0.0001）。在試驗(yàn)中，阿得貝利單抗聯(lián)合化療的安全性與之前同類臨床試驗(yàn)一致，與對(duì)照組安慰劑聯(lián)合化療相比患者≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相當(dāng)（85.7%和84.9%）。該研究結(jié)果于2022年5月發(fā)表于《THELANCETOncology》。（2）吡咯替尼：治療HER2+肺癌療效顯著HER2基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中占1%-2%左右,是一種較為少見(jiàn)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，以外顯子20的插入突變最為常見(jiàn)。目前為止，對(duì)于HER2突變的NSCLC患者常用的治療手段以化療為主，但療效欠佳，常規(guī)抗HER2靶向治療藥物在這類患者中也未顯示出理想的療效?；谶量┨婺嵩贗I期臨床研究(NCT0283493610)中取得了優(yōu)秀的研究結(jié)果，2022版CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南中將吡咯替尼后線治療HER2突變NSCLC仍保持III級(jí)推薦。（3）HER3ADC大約15%-50%的NSCLC患者攜帶EGFR突變。雖然EGFRTKI靶向治療在攜帶EGFR突變晚期NSCLC（約占30%的患者）的療效已得到充分驗(yàn)證，但治療產(chǎn)生的耐藥性通常會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展。EGFRTKI失敗后，含鉑化療的療效有限，患者的無(wú)進(jìn)展生存期僅約為4.4-6.4個(gè)月，存在未滿足的臨床需求。攜帶EGFR突變的NSCLC患者腫瘤細(xì)胞約83%表達(dá)HER3蛋白。HER3是受體酪氨酸激酶EGFR家族的成員之一，與異常細(xì)胞增殖和存活相關(guān)，可能與轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加、生存率降低和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的耐藥性有關(guān)。研究表明，多數(shù)腫瘤中HER3都有高表達(dá)，而且HER3的高表達(dá)往往也與疾病進(jìn)展和/或預(yù)后不良有關(guān)，并且和部分腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。2.1.3、消化道癌：從圍手術(shù)期到后線治療全面覆蓋2022年2月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)癌癥新發(fā)病例前十中，消化道癌癥占5位，結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、食管癌和胰腺癌發(fā)病率合計(jì)占所有癌癥38%。恒瑞在消化道腫瘤領(lǐng)域的布局從圍手術(shù)期到后線治療全面覆蓋，包括腫瘤免疫、靶向藥以及ADC。（1）腫瘤免疫IO產(chǎn)品系列：不斷向前線治療拓展卡瑞利珠單抗+阿帕替尼（雙艾組合）已經(jīng)獲批晚期肝癌一線治療，輔助治療也挺入臨床III期；阿帕替尼單藥獲批晚期胃癌二線治療，雙艾組合也挺入臨床III期，且PDL1/TGFβ雙抗聯(lián)合阿帕替尼布局早期胃癌圍手術(shù)期治療進(jìn)入III期；卡瑞利珠單抗獲批晚期食管癌一線治療；PDL1/TGFβ雙抗治療晚期結(jié)直腸癌、晚期胰腺癌也在持續(xù)推進(jìn)。（2）Claudin18.2ADCClaudin18.2(Claudin18亞型2)由CLDN18基因編碼，屬于Claudin蛋白家族，與occludin一起，是緊密連接的重要組分。在正常情況下，該蛋白僅表達(dá)在分化的胃粘膜上皮細(xì)胞中，在胃干細(xì)胞中不表達(dá)。當(dāng)發(fā)生癌變時(shí)，原發(fā)性胃癌及其轉(zhuǎn)移病灶中會(huì)表達(dá)，同時(shí)，在胰腺、食管、卵巢和肺部腫瘤中頻繁的出現(xiàn)異位激活。靶向Claudin18.2的抗體可以結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面，激活細(xì)胞內(nèi)部ADCC（antibodydependentcytotoxicity，ADCC）和CDC（complementdependentcytotoxicity，CDC）作用，同時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖和凋亡。（3）KRASG12DKRAS是RAS家族的成員，被認(rèn)為是GDP-GTP調(diào)節(jié)的開(kāi)關(guān)。GTP是細(xì)胞過(guò)程控制中的關(guān)鍵核苷酸，與GTP結(jié)合，KRAS被激活；而與GDP結(jié)合，處于“關(guān)閉”狀態(tài)，通過(guò)在活化的GTP結(jié)合態(tài)(GTP結(jié)合)和失活的GTP結(jié)合態(tài)(GDP-結(jié)合)之間轉(zhuǎn)換來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)并控制各種正常的細(xì)胞過(guò)程。然而，突變的KRAS會(huì)導(dǎo)致內(nèi)部GTPase活性喪失，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)持續(xù)活化，異常激活RAS-RAFMEK-ERK，PI3K-AKT-mTOR及RALGDS-RAF等下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)和腫瘤的產(chǎn)生，并與腫侵襲性疾病和預(yù)后不良有關(guān)。KRAS突變?cè)诙喾N癌癥中很常見(jiàn)，例如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌、胰腺癌。KRAS的突變亞型主要分為KRAS（G12D）、KRAS（G12V）、KRAS（G12C）、KRAS（G13D）、KRAS（G12R）、KRAS（G12A）突變。KRAS突變的分布在不同的人類癌癥中有所不同，41%的肺腺癌中有KRAS（G12C）突變，而KRAS（G12D）和KRAS

（G12V）是結(jié)直腸癌和胰腺癌中最常見(jiàn)的兩個(gè)等位基因。2.1.4、泌尿系腫瘤：多產(chǎn)品布局形成合力2022年2月國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，男性惡性腫瘤中，前列腺癌發(fā)病率位于第六位(6.72/10萬(wàn))，死亡率位于第十位(2.73/10萬(wàn))。從全球男性癌癥發(fā)病看，2020年前列腺癌新發(fā)病例占比14.1%，排名僅次于肺癌。前列腺癌預(yù)后較好，隨著整體診療水平的提升，前列腺癌的生存期持續(xù)拓展。美國(guó)2008-2014年間前列腺癌的5年存活率為98.2%，我國(guó)2010-2014年期間前列腺癌的5年存活率為69.2%。我國(guó)前列腺癌患者整體生存狀況不佳的主要原因是我國(guó)晚期患者比例高，70%的患者初診時(shí)已是中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，往往只能通過(guò)內(nèi)分泌治療來(lái)控制疾病的進(jìn)展。（1）瑞維魯胺前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雄激素依賴性，由于雄激素受體（AR）信號(hào)通路的持續(xù)激活，即使患者接受了去勢(shì)療法，仍不可避免地發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌且更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性前列腺癌的五年生存率不足30%。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型內(nèi)分泌治療為主，二代AR抑制劑可以有效地延緩進(jìn)入轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的時(shí)間，延長(zhǎng)患者的總生存期。（2）氟唑帕利+阿比特龍DNA損傷修復(fù)基因突變是晚期前列腺癌中常見(jiàn)的突變類型，其中同源重組修復(fù)

（HRR）基因突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂修復(fù)能力受損。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑可通過(guò)協(xié)同致死效應(yīng)誘導(dǎo)突變腫瘤細(xì)胞死亡。2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的TOPARP-A研究結(jié)果首次顯示了PARP抑制劑在前列腺癌中的抗腫瘤活性，隨后TRITON2研究、GALAHAD研究及TOPARP-B研究等多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)相繼發(fā)現(xiàn)攜帶DNA修復(fù)基因胚系和/或體系突變的mCRPC患者對(duì)PARP抑制劑敏感，其中絕大多數(shù)為HRR基因突變。2.2、自身免疫性疾病管線：即將迎來(lái)收獲期2.2.1、自免是僅次于腫瘤的第二大治療領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)快速增長(zhǎng)自身免疫病是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的炎癥免疫性疾病。全球大約有5~8%的人口受到自身免疫病的威脅，逐年上升的致殘率與死亡率亦反映自身免疫病的診斷與治療正面臨著巨大挑戰(zhàn)。根據(jù)AARDA，目前已發(fā)現(xiàn)100多種自身免疫病，常見(jiàn)的包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、支氣管哮喘等。自身免疫病治療包括兩個(gè)目標(biāo)，第一是癥狀緩解和功能維持，第二是延緩組織損害進(jìn)程。目前治療藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、甾體抗炎藥（SAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、大/小分子靶向制劑等。自身免疫及炎癥藥物全球銷售額貢獻(xiàn)位列第二。2020年全球銷售額TOP100藥品的合計(jì)銷售規(guī)模約3558億美元，自身免疫及炎癥藥物位列第2（約940億美元，占比26.4%）。全球自身免疫病藥物市場(chǎng)預(yù)期將由2019的1169億美元增至2030年的1638億美元，其中生物藥的市場(chǎng)份額預(yù)期將由2019年的66.8%增至2030年的81.4%，受自身免疫疾病診斷技術(shù)的發(fā)展及治療藥物的可及性增加所驅(qū)動(dòng)。2.2.2、恒瑞在自免疾病上具備系統(tǒng)布局優(yōu)勢(shì)自身免疫病是國(guó)內(nèi)很多創(chuàng)新藥企業(yè)重點(diǎn)布局的治療領(lǐng)域之一，但由于自免疾病認(rèn)知及診斷率低、市場(chǎng)支付能力弱、新藥研發(fā)起步晚等因素影響，大部分研發(fā)管線仍是全球已上市藥物的靶點(diǎn)，因此管線布局豐富、渠道優(yōu)勢(shì)較為重要。2.3、減重、糖尿病領(lǐng)域：產(chǎn)品組合全面，臨床推進(jìn)加速2.3.1、GLP-1開(kāi)啟國(guó)內(nèi)減重藥物百億級(jí)賽道根據(jù)體質(zhì)指數(shù)（BMI），衛(wèi)建委界定我國(guó)成人BMI≥24kg/m2為超重、BMI≥28kg/m2為肥胖。根據(jù)LancetDiabetes&Endocrinology，2015-2019年我國(guó)成年人超重肥胖率超過(guò)50%，其中肥胖率達(dá)34.3%。超重/肥胖會(huì)造成多種并發(fā)疾病，與死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，給個(gè)體及社會(huì)帶來(lái)衛(wèi)生支出負(fù)擔(dān)。根據(jù)Frost&Sullivan，國(guó)內(nèi)減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模從2016年不到3億元人民幣增長(zhǎng)到2020年的人民幣19億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為64.6%。同時(shí)，電商平臺(tái)渠道的減肥藥物銷售激增，線上消費(fèi)成為新的購(gòu)買途徑，以及隨著肥胖人群增加，體重管理意識(shí)增強(qiáng)，新的減肥藥上市等因素驅(qū)動(dòng)，預(yù)計(jì)到2025年，其市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到87億元，并將保持高速增長(zhǎng)至2030年的人民幣149億元，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率為35.6%和11.3%。2.3.2、恒瑞在減重領(lǐng)域布局GLP-1及雙受體激動(dòng)劑恒瑞在減重領(lǐng)域的臨床管線快速推進(jìn)。每日一次的皮下注射的諾利糖肽已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1進(jìn)入臨床II期，GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑也進(jìn)入臨床II期，口服小分子GLP-1進(jìn)入臨床II期（目前國(guó)內(nèi)最快）。2.3.3、恒瑞在糖尿病領(lǐng)域的管線布局糖尿病是恒瑞深度布局的領(lǐng)域，包括小分子、復(fù)方制劑、大分子、胰島素等。恒格列凈已經(jīng)獲批上市通過(guò)創(chuàng)新藥談判進(jìn)入醫(yī)保，多款產(chǎn)品和聯(lián)合用藥報(bào)產(chǎn)，長(zhǎng)效胰島素INS068開(kāi)展III期臨床（頭對(duì)頭甘精胰島素）。INS-068是恒瑞研發(fā)的長(zhǎng)效胰島素，擬用于1型和2型糖尿病的治療。2021年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）會(huì)議發(fā)布了INS068與德谷胰島素治療Ⅰ型糖尿病的臨床結(jié)果：在0.4-0.8U/kg的劑量下，INS068表現(xiàn)出與德谷胰島素大致相似穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)曲線。INS068的降糖效果和風(fēng)險(xiǎn)暴露與劑量成正比。INS068耐受性良好，安全狀況與德谷胰島素相似。2.4、麻醉鎮(zhèn)痛：瑞馬唑侖有望放量，深度布局疼痛管理疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大健康問(wèn)題。全球慢性疼痛的發(fā)病率約為7%-50%，全球每年因?yàn)樘弁粗委熀馁M(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用已高達(dá)750億美元，而且仍以每年10%-20%的速度增加。在中國(guó)，慢性疼痛患者已超過(guò)3億，且以每年2000萬(wàn)的速度增長(zhǎng)。米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端止痛藥市場(chǎng)規(guī)模已接近184億元，增速僅次于腫瘤藥物，鎮(zhèn)痛藥物市場(chǎng)存在巨大的未被滿足。麻醉鎮(zhèn)痛領(lǐng)域是恒瑞深耕布局的賽道，在仿制領(lǐng)域公司布局了布托啡諾、苯磺順阿曲庫(kù)銨、七氟烷、艾司氯胺酮、布比卡因脂質(zhì)體等大品種難仿藥，積累了深厚的研發(fā)和銷售經(jīng)驗(yàn)。在創(chuàng)新藥板塊，艾瑞昔布（NSAIDs）是公司第一款報(bào)產(chǎn)的創(chuàng)新藥，靜脈麻醉制劑瑞馬唑侖已經(jīng)上市進(jìn)入醫(yī)保目錄，管線中μ阿片受體激動(dòng)劑SHR8554已提交NDA，κ阿片受體激動(dòng)劑進(jìn)入臨床III期，新機(jī)制鎮(zhèn)痛藥如Nav1.8阻斷劑推進(jìn)臨床II期。3．國(guó)際化創(chuàng)新啟航，創(chuàng)新靶點(diǎn)前移3.1、推動(dòng)創(chuàng)新靶點(diǎn)前移和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)建設(shè)公司加快推進(jìn)早期研發(fā)，平衡創(chuàng)新和風(fēng)險(xiǎn)。公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)新穎和不確定性高的靶點(diǎn)開(kāi)展了大量預(yù)研工作，從靶點(diǎn)機(jī)制、表型分析、適應(yīng)癥選擇等方面進(jìn)行系統(tǒng)研究，以高質(zhì)量的內(nèi)部數(shù)據(jù)支持早期開(kāi)發(fā)策略選擇。公司在早期布局伊始，即從患者臨床需求出發(fā)，利用優(yōu)勢(shì)的技術(shù)平臺(tái)，針對(duì)重要靶點(diǎn)設(shè)計(jì)與現(xiàn)有療法和競(jìng)品形成差異化的創(chuàng)新，并通過(guò)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究拓展分子的應(yīng)用價(jià)值，持續(xù)為患者提供優(yōu)效治療方案。此外，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)立足疾病與靶點(diǎn)生物學(xué)，結(jié)合公司進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)分子的特點(diǎn)，積極開(kāi)展適應(yīng)癥拓展與聯(lián)合用藥研究，充分挖掘候選分子的臨床價(jià)值。公司注重創(chuàng)新與風(fēng)險(xiǎn)的平衡，一方面提高對(duì)創(chuàng)新高端人才的吸引，制定細(xì)致完備的方案，盡量提高項(xiàng)目的成功率與效率，同時(shí)堅(jiān)守長(zhǎng)期主義，持續(xù)投入資源，耐心自主研發(fā)，允許科學(xué)家迭代試錯(cuò)；另一方面在謹(jǐn)慎的原則下對(duì)不同靶點(diǎn)和新興技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行全方位布局，最大可能地分