化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化

化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化第一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五【目的要求】掌握毒物在體內(nèi)的來蹤去路

掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義

熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存

了解毒物動(dòng)力學(xué)2第二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五【內(nèi)容】

生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化概況

吸收、分布與貯存、排泄

代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義3第三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五化學(xué)物對機(jī)體的毒性作用，取決于兩個(gè)因素:化學(xué)毒物的固有毒性和暴露量化學(xué)毒物或其活性代謝物在靶器官內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間與化學(xué)毒物在體內(nèi)的ADME過程有關(guān)4第四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五5第五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五處置（disposition）：ADME吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）代謝（metabolism）排泄（excretion）生物轉(zhuǎn)運(yùn)（Biotransportation）生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）消除（elimination）6第六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五7第七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五※生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation):是指外源化學(xué)物性質(zhì)和結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變，穿越生物膜的過程，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體過程?！镛D(zhuǎn)化(biotransformation):是指化學(xué)毒物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)而轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程。8第八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五毒物動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics):是研究化學(xué)毒物的數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化過程（ADME過程）中依時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。

毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(toxicodynamics):是指研究靶器官內(nèi)化學(xué)毒物或其代謝物與大分子(靶分子)的作用及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)。9第九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五了解毒物在體內(nèi)的過程為中毒機(jī)理研究提供線索為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)研究ADME過程的意義10第十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)11第十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五一、生物膜與生物轉(zhuǎn)化生物膜(biomembrane):是把細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分隔開來的半透膜，是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。12第十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)生物膜上具有充滿水分的孔道（0.3~0.6nm）13第十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)14第十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五簡單擴(kuò)散（simplediffusion）濾過（filtration）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport）吞飲作用（phagosytosis）胞飲作用（pinosytosis）15第十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式1.簡單擴(kuò)散(simplediffusion)化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止，生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差。脂溶性高低可用脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient),當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。16第十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式1.簡單擴(kuò)散(simplediffusion)(1)簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生物膜不具有主動(dòng)性，是一個(gè)簡單的物理學(xué)過程(2)毒理學(xué)意義在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)17第十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式1.簡單擴(kuò)散(simplediffusion)(3)影響簡單擴(kuò)散的因素濃度梯度差外源化學(xué)物在脂質(zhì)中的溶解度，脂水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度電離或離解狀態(tài)和體液中的pH。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，易于擴(kuò)散；在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，不易于擴(kuò)散。同理：弱堿性藥物也相似。18第十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式2.濾過(filtration)外源化學(xué)物透過生物膜上親水性孔道的過程，依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。特點(diǎn)：順濃度差、不耗能、無飽和。影響因素：化學(xué)物分子量的大小，4nm孔道通過>200的分子;70nm孔道通過>60000分子。毒理學(xué)意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程。19第十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)化學(xué)毒物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的過程。20第二十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)過程需載體參加；可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗一定的代謝能量；特異性：對化學(xué)毒物的結(jié)構(gòu)具有特異的選擇性；飽和性：載體有一定的容量，當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限；競爭性：使用同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物間可發(fā)生。21第二十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五多種藥物抗性蛋白(multi-drug-resistantprotein,mdr)多耐受藥物蛋白(multi-resistantdrugprotein,mrp)乳腺癌耐受蛋白（breastcancerresistanceprotein,Bcrp）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic-aniontransportingpolypeptide,oatp)ABC結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP-bindingcassettetransporters溶質(zhì)載體Solutecarriers(SLC）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic-aniontransporter,oat)肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(peptidetransporter,pept)（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)—轉(zhuǎn)運(yùn)體及家族22第二十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式4.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，利用載體順濃度梯度移動(dòng)的過程，又載體擴(kuò)散。特點(diǎn)：順濃度梯度；不消耗能量；需載體；具有一定選擇性，飽和性，競爭抑制性。載體：有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic-cationtransporter,oct)23第二十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）化學(xué)毒物通過生物膜的方式5.吞噬和胞飲作用通過細(xì)胞膜的流動(dòng)將某些液體微粒、固體顆?；虼蠓肿游镔|(zhì)包繞并吞入細(xì)胞的過程。24第二十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五二、吸收（Absorption）是指化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。主要途徑:呼吸道，胃腸道，皮膚其它途徑：靜脈注射、肌肉注射等25第二十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）經(jīng)胃腸吸收胃腸道是化學(xué)毒物的主要吸收途徑之一化學(xué)毒物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸，其次胃。吸收方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)26第二十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）經(jīng)胃腸吸收影響胃腸道吸收因素外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的酸堿度胃腸道的蠕動(dòng)和排空情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢27第二十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）經(jīng)胃腸吸收※經(jīng)胃腸道吸收的外源毒物可在胃腸道細(xì)胞內(nèi)代謝，或通過門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，或不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入膽汁，這種化學(xué)毒物進(jìn)入體循環(huán)之前即被清除的現(xiàn)象稱為體循環(huán)前消除（presystemicelimination）或首過清除(firstpasselimination)。毒理學(xué)意義：可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度與性質(zhì)。28第二十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）經(jīng)呼吸道吸收肺泡生理結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)不經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身主要通過簡單擴(kuò)散29第二十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五上呼吸道1、鼻毛阻擋2、鼻腔分泌溶菌酶下呼吸道（1）1、纖毛粘液系統(tǒng)清除2、環(huán)狀肌肉層平滑肌收縮下呼吸道（2）吞噬細(xì)胞的吞噬作用30第三十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）經(jīng)呼吸道吸收1、氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素氣態(tài)毒物濃度:即毒物在吸入空氣中的分壓(或稱張力)；氣態(tài)毒物在血液中的溶解度。血/氣分配系數(shù)(blood-to-gaspartitioncoefficient)：是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡中的濃度(mg/L)之比值。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。肺泡的通氣量和血流量的比值稱為通氣/血流比值。31第三十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）經(jīng)呼吸道吸收2、氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素氣溶膠中霧的吸收主要受脂溶性和吸入濃度影響。煙和粉塵：粒子大小:直徑>5μm者，多因慣性沖擊而沉積在鼻咽部：清除、咽下或溶解吸收入血；直徑2.5μm左右，重力沉降于氣管和支氣管：咳出或吞咽；直徑1μm以下，吸收入血、清除、或進(jìn)入淋巴系統(tǒng)長期保存；直徑0.1μm，吸收入血、吞噬系統(tǒng)清除。32第三十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五總懸浮顆粒物Dp≤100m

totalsuspendedparticulates,TSP

可吸入顆粒物Dp≤10m

inhalabalparticulates,IP

細(xì)粒子Dp≤2.5mparticulatematter,PM2.5

包括液體、固體或者液體和固體結(jié)合存在的，并懸浮在空氣介質(zhì)中的顆粒

能進(jìn)入人體呼吸道,且能長期漂浮于空氣中在空氣中懸浮的時(shí)間更長,對健康的危害更大

（2）顆粒物超細(xì)粒子0.1-0.3multrafineparticle

可能有潛在性危害

33第三十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五第三十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（三）經(jīng)皮膚吸收穿透階段：化學(xué)毒物通過被動(dòng)擴(kuò)散透過角質(zhì)層的過程；吸收階段：化學(xué)毒物透過表皮深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）和真皮層并經(jīng)毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)的過程；吸收方式：簡單擴(kuò)散皮膚通透性:不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>手臂、后背、腿部、腹部>手掌、足底35第三十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（四）其他途徑毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：腹腔注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射等臨床：皮內(nèi)注射、肌肉注射36第三十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、分布（Distribution）分布(distribution):是指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴分散到全身各組織細(xì)胞的過程。器官或組織的血流量和對化學(xué)毒物的親和力是影響分布的最關(guān)鍵因素。毒物分布的特點(diǎn):化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布。再分布（redistribution）37第三十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）、化學(xué)毒物在組織器官中的貯存※蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。貯存庫（storagedepot）：化學(xué)毒物蓄積的部位。毒理學(xué)意義：對急性中毒具有保護(hù)意義，減少靶器官中毒物量；當(dāng)血漿游離毒物被排出后，貯存的毒物被再次釋放入血，可能引起毒性反應(yīng)。38第三十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）、化學(xué)毒物在組織器官中的貯存主要貯存庫血漿蛋白：多數(shù)為白蛋白；結(jié)合短暫、可逆；飽和；競爭肝腎：與化學(xué)毒物有很強(qiáng)的結(jié)合能力。金屬硫蛋白，金屬脂肪組織：高脂溶性毒物。降低靶器官濃度；動(dòng)員時(shí)釋放骨骼：鉛、鍶、氟39第三十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、特殊屏障血腦屏障（blood-brainbarrier,BBB):是指由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和聚集包圍毛細(xì)血管的星形膠質(zhì)細(xì)胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。血腦屏障的重要性:保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進(jìn)入，從而維持腦的正常功能。只有脂溶性、又非轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的化學(xué)毒物才能進(jìn)入腦內(nèi)。40第四十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、特殊屏障血腦脊液屏障（blood-cerebralspinalfluidbarrier,BCSFB):是位于循環(huán)血液和腦脊液之間，有脈絡(luò)叢、蛛網(wǎng)膜和腦室周圍的部分區(qū)域構(gòu)成。主要成份為腦脊液側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞，具有緊密連接和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可防止化學(xué)毒物透過。41第四十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、特殊屏障胎盤屏障（placentalbarrier):是指分隔母體和胚胎血液循環(huán)系統(tǒng)之間的幾層細(xì)胞結(jié)構(gòu)。大部分化學(xué)毒物透過胎盤的機(jī)理是簡單擴(kuò)散；42第四十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、排泄（Excretion）排泄(Excretion):是指化學(xué)毒物經(jīng)不同途徑排出體外的過程。主要的排泄途徑：經(jīng)腎臟隨尿液排出經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出43第四十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）、經(jīng)腎臟排泄1.腎小球?yàn)V過：膜孔40-80nm，MW<600002.腎小管的主動(dòng)分泌：有機(jī)陰、陽離子蛋白結(jié)合性毒物3.腎小管的重吸收：極性毒物—隨尿排出；脂溶性毒物—重吸收44第四十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）、經(jīng)腎臟排泄主要排泄機(jī)理腎小球?yàn)V過腎小管簡單擴(kuò)散腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)其中簡單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要45第四十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、經(jīng)糞便排泄（1）與未吸收的食物混合；（2）膽汁排泄化學(xué)毒物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄；化學(xué)毒物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩條去路：1)直接排出體外；2)腸肝循環(huán)；（3）腸道排泄的化學(xué)毒物：被動(dòng)擴(kuò)散；小腸細(xì)胞脫落；（4）腸壁與菌群：攝取化學(xué)毒物并生物轉(zhuǎn)化。46第四十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、經(jīng)糞便排泄47第四十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、經(jīng)糞便排泄※腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）：是指部分化學(xué)毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使化學(xué)毒物重新被吸收的過程。毒理學(xué)意義：

有用物質(zhì)：重新利用；化學(xué)毒物：排泄速度減慢、延長生物半減期延長、毒作用持續(xù)時(shí)間延長。48第四十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（三）、經(jīng)肺排泄氣態(tài)、醇類和揮發(fā)性有機(jī)化合物可經(jīng)呼吸道排出體外；其排泄速度與血/氣分配系數(shù)成反比，即血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢；排出速度與吸收速度成反比。49第四十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（四）、其他排泄途徑乳汁排出：脂/水分配系數(shù)大的有機(jī)氯農(nóng)藥，PCB、二噁英英等污染物汗腺和唾液腺排出：I、Br、F和Hg等頭發(fā)和指甲排出：Hg，Pb，As腦脊液50第五十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化51第五十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五一、生物轉(zhuǎn)化的意義※生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：又稱代謝轉(zhuǎn)化(metabolictransformation)，是指化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。部位：代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。52第五十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）、代謝解毒和代謝活性※代謝解毒(metabolicdetoxication):化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或無毒的代謝物（metabolite）；代謝活化(metabolicactivation)或生物活化（bioactivation）:化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致突變、致畸、致癌作用。53第五十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五代謝中間體(reactiveintermediate):親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原反應(yīng)物；54第五十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化55第五十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化※I相反應(yīng)(phaseIbiotransformation):包括氧化反應(yīng)(oxidation)、還原反應(yīng)(reduction)和水解反應(yīng)(hydrolysis)。暴露或獲得一些功能基團(tuán)，-OH，-COOH，-NH2，-SH；增加水溶性，易于進(jìn)入II相反應(yīng)；※II相反應(yīng)(phaseIIbiotransformation):結(jié)合反應(yīng)(conjugation)。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；?、與谷胱甘肽及與氨基酸結(jié)合。大多數(shù)II相反應(yīng)可導(dǎo)致化學(xué)毒物的水溶性顯著增加，排泄加速。56第五十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（二）、化學(xué)毒物溶解度的變化57第五十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五二、生物轉(zhuǎn)化酶特性：廣泛的底物特異性；存在多態(tài)性；立體選擇性。58第五十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五二、生物轉(zhuǎn)化酶59第五十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五細(xì)胞色素P-450(CYPs)黃素單加氧酶(FMO)醇脫氫酶ADH醛脫氫酶ALDH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體，microsome內(nèi)）微粒體microsome外鉬羥化酶單胺氧化酶MAO和二胺氧化酶DAO三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：過氧化物酶60第六十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：※1.細(xì)胞色素P-450酶系(cytochromeP450enzymesystem,CYPs)/混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)或單加氧酶（monoxygenase）：一組由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族(superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶，因其含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合所形成的復(fù)合物在450nm處有最大的吸收峰而得名。細(xì)胞色素P-450酶系成分：血紅蛋白（細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5）黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶）磷脂。61第六十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五細(xì)胞色素P450最為重要，是催化反應(yīng)的活性中心。

黃素蛋白和細(xì)胞色素b5是從NADPH或NADH向細(xì)胞色素P450傳遞電子的轉(zhuǎn)運(yùn)體。

磷脂：固定蛋白、促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)。命名：CYP代表除小鼠和果蠅外的所有物種的細(xì)胞色素P450基因。字母后的數(shù)字、字母、數(shù)字，依次為基因族、基因亞族、亞族中的基因。與化學(xué)毒物代謝有關(guān)的主要涉及3個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3。62第六十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五單加氧反應(yīng)63第六十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五64第六十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五65第六十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五66第六十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五67第六十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：※2.黃素加單氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)：屬于微粒體酶；其所催化的反應(yīng)通常是解毒過程；以黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）為輔酶

FMO可催化伯胺、仲胺、叔胺、N-乙酰芳草胺、腈、硫醇、等物質(zhì)的N-、S-和P-雜原子氧化。催化存在物種差異。吡咯烷生物堿類物質(zhì)、單響尾蛇毒蛋白等物質(zhì)經(jīng)FMO代謝形成叔胺氮氧化物，屬于解毒過程；但經(jīng)P450形成親電化合物，屬于增毒反應(yīng)?！笫缶哂懈呋钚缘腜450；—豚鼠則有高活性的FMO；68第六十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：2.微粒體外的氧化反應(yīng)：（1）醇脫氫酶（AlcoholdehydrogenaseADH）：位于胞漿、分布于肝、腎、肺、胃粘膜–能催化醇類轉(zhuǎn)變?yōu)槿╊?，–分為I型（ADH1A、1B、1C）：乙醇和短鏈脂肪醇II型（ADH4）：長鏈脂肪醇、芳香醇III型（ADH5）：長鏈脂肪醇、芳香醇IV型（ADH7）：乙醇69第六十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：2.微粒體外的氧化反應(yīng)：（2）醛脫氫酶（AldehydedehydrogenaseALDH）能將醛類代謝成酸類具有基因多態(tài)性東方人基因點(diǎn)突變（Glu487變?yōu)長ys487），飲酒:不能最終轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜?。紅暈綜合癥70第七十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：2.微粒體外的氧化反應(yīng)：(3)單胺氧化酶（Monoamineoxidase，MAO）存在于肝、腎、小腸、神經(jīng)組織的線粒體中；催化伯胺、仲胺、叔胺的氧化脫氨反應(yīng)。分為A和B，A主要氧化5-羥色胺、去甲腎上腺素和普萘洛爾的烷基代謝物。B的主要底物為β-苯乙胺和卞胺。

MAO-B它能使甲基--44--苯基--1,2,5,61,2,5,6--四氫吡啶（（1--methyl--4--phenyl--1,2,5,6--tetrahydropyridine，MPTP）活化為神經(jīng)毒物，引起帕金森氏病。71第七十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：2.微粒體外的氧化反應(yīng)：(4)鉬水解酶：醛氧化酶＋黃嘌呤氧化還原酶醛氧化酶肝臟氧化取代基團(tuán)：吡啶、吡咯、嘧啶、碘離子等氧化芳香醛，對脂肪醛無作用黃嘌呤氧化還原酶心臟、肝臟等促進(jìn)6-巰基嘌呤和2,6-二硫代嘌呤等嘌呤衍生物的清除氧化芳香醛72第七十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）I相反應(yīng)—氧化反應(yīng)：2.微粒體外的氧化反應(yīng)：(5)過氧化物依賴的共氧化反應(yīng)：過氧化物酶催化的反應(yīng)包括氫過氧化物的還原和其它底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物，此過程稱共氧化（co-oxidation）特點(diǎn)：無需NADPH或NADP前列腺素H合成酶（PHS），具有環(huán)加氧酶和過氧化物酶兩種催化活性。花生四烯酸－PGG2—PGH273第七十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)—還原反應(yīng)：參與還原反應(yīng)的酶主要為P450和黃素蛋白酶；腸道菌群的還原酶活性也很高。1.偶氮反應(yīng)和硝基反應(yīng)：（1）偶氮還原N=N?2-NH2；如:百浪多息（偶氮磺胺）?氨苯磺胺。（2）硝基還原N=O?-NH2；如:2,6-二硝基甲苯活化，誘導(dǎo)大鼠肝癌74第七十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)—還原反應(yīng)：2.羰基還原羰基還原酶是NADPH依賴酶，屬于醛酮還原酶和短鏈脫氫酶/還原酶。外源性底物：氟哌丁苯、柔紅霉素、華法林、4-硝基苯乙酮等。75第七十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)—還原反應(yīng)：3.醌還原NAD(P)H氧化還原酶雙電子還原,形成無毒性產(chǎn)物。

NADPH-P450還原酶單電子還原,形成超氧陰離子等自由基；百草枯、多柔比星、道諾霉素、6-羥基多巴胺的代謝活化。76第七十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)—還原反應(yīng)：4.脫鹵作用還原脫鹵(H取代X)：P450

CCl4經(jīng)此反應(yīng)形成活性自由基。氧化脫鹵(X和H被O取代)：P450如氟烷經(jīng)氧化脫鹵作用形成致肝炎的中間產(chǎn)物。脫鹵化氫(形成C=C)：P450和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶77第七十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)—水解反應(yīng)：（1）酯酶酯的水解如:羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯等；A-酯酶：水解有機(jī)磷酸酯；B-酯酶：為有機(jī)磷酸酯所抑制；羧酸酯酶和膽堿酯酶C-酯酶：不能水解有機(jī)磷酸酯，也不為有機(jī)磷酸酯所抑制。（2）肽酶：肽鍵水解，氨基肽酶、羧基肽酶和內(nèi)肽酶。如:胰島素（3）環(huán)氧化物水解酶（EH）：水解環(huán)氧化物78第七十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：※結(jié)合反應(yīng)(conjugation):是化學(xué)毒物原有的或經(jīng)I相反應(yīng)后，引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔助因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)，所形成的產(chǎn)物為結(jié)合物(conjugate)。需要酶參與，并需要消耗能量。速度比I相反應(yīng)快的多，因此清除速率由I相反應(yīng)決定。多數(shù)結(jié)合物水溶性增強(qiáng)，毒性降低或消失。79第七十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：※1.葡萄糖醛酸結(jié)合（glucuronidation）體內(nèi)最主要的結(jié)合反應(yīng)類型主要輔助因子為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridinediphosphateglucuronicacid,UDPGA）,酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridinediphosphateglucuronyltransferase）反應(yīng)場所:肝微粒體、腎、腸粘膜和皮膚；結(jié)合基團(tuán):羥基、氨基和羧基80第八十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：2.硫酸結(jié)合（sulfation）供體：3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸(PAPS)；酶:磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase,SULT)；反應(yīng)場所——肝、腎、胃腸等組織；結(jié)合基團(tuán)——酚類、醇類或胺類；反應(yīng)產(chǎn)物——硫酸酯。81第八十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：3.谷胱甘肽結(jié)合（glutathioneconjugation）谷胱甘肽（GSH）；酶:谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase,GST)；反應(yīng)場所——肝、腸、腎、睪丸、腎上腺等組織；底物特點(diǎn)—具一定疏水性；含親電原子；與GSH非酶促反應(yīng)。谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲(chǔ)備有一定限度，如大量環(huán)氧化物在短時(shí)間內(nèi)形成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，仍可引起嚴(yán)重?fù)p害。82第八十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：4.甲基化反應(yīng)（methylation）輔助因子：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）；酶:甲基轉(zhuǎn)移酶(SAM)；反應(yīng)場所—廣泛；底物—苯酚、兒茶酚、脂肪胺、芳香胺、N-雜環(huán)等。83第八十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：5.乙?；饔茫╝cetylation）輔助因子：乙酰輔酶A（SAM）；酶:N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase,NAT)；反應(yīng)場所—肝等；底物—具有芳香胺和肼基團(tuán)等的化學(xué)毒物。代謝解毒和代謝活化84第八十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（二）II相反應(yīng)：6.氨基酸結(jié)合（animoacidconjugation）底物—是含有羧酸基團(tuán)和具有芳香羥胺結(jié)構(gòu)的化學(xué)毒物的代謝途徑。（1）?；?CoA合成酶，形成?；?CoA硫酯，然后再酰基-CoA：N-?；D(zhuǎn)移酶，將?；D(zhuǎn)移到甘氨酸、谷氨酸和?；撬岬陌被?，形成酰胺；解毒。（2）化學(xué)毒物與絲氨酸和脯氨酸含有的羧基結(jié)合形成N-酯。85第八十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素※（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）：指在群體中出現(xiàn)了頻率大約1%的多種等位基因形式;代謝酶存在多態(tài)性，很大程度決定個(gè)體對化學(xué)毒物所致毒效應(yīng)的易感性;CYP1A1是芳烴羥化酶：催化多種芳香烴成致癌物，存在Msp1多肽（A、B和C基因型）和第7個(gè)外顯子多肽（Ile/Ile、Ile/Val和Val/Val）;增加肺癌的易感性。GST（谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶）可分為T1、M1和P1基因多態(tài)性；T1和M1缺失、P1過表達(dá)，癌癥發(fā)生86第八十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏※酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）：許多化學(xué)毒物可引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)的現(xiàn)象；誘導(dǎo)劑：具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物，分為單功能誘導(dǎo)酶和雙功能誘導(dǎo)酶。單功能誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)催化還原、水解和結(jié)合反應(yīng)的酶類，但不能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450；雙功能誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)結(jié)合反應(yīng)的酶類，和細(xì)胞色素P450；87第八十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏誘導(dǎo)劑的作用機(jī)制：1）作為配體，與細(xì)胞質(zhì)感受器形成結(jié)合物，變構(gòu)并與輔蛋白脫離，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问剑?）結(jié)合物與配體蛋白形成異源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核；3）二聚體與位于基因5‘端啟動(dòng)子區(qū)的反應(yīng)原件結(jié)合，募集其他轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶等形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物；4）啟動(dòng)代謝酶的基因轉(zhuǎn)錄。88第八十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏外源化合物感受器：雙功能誘導(dǎo)劑：芳香烴受體（AhR）、孕烷X受體（PXR）、結(jié)構(gòu)型雄甾烷受體（CAR）、過氧化物酶體增殖劑活化受體α（PPARα）；單功能誘導(dǎo)劑：轉(zhuǎn)錄因子NF-E相關(guān)因子2（Nrf-2）毒物代謝酶的主要誘導(dǎo)劑：

1）3-甲基膽蒽、苯并芘，為AhR配體；2）苯巴比妥為CAR和PXR的配體；3）貝特、WY-14等PPARα的配體；4）β-萘黃酮，為Nrf-2的配體；5）乙醇，誘導(dǎo)CYP2E1.89第八十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏毒物代謝酶的阻遏（enzymerepression）：指對某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另外一些代謝酶的合成。90第九十頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（三）毒物代謝酶的抑制與激活1.競爭性抑制：對同一種酶競爭，不影響酶的活性及含量，而是一種毒物占據(jù)了酶的活性中心，導(dǎo)致其它毒物代謝受阻。

甲醇、乙醇抑制醇脫氫酶。91第九十一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（三）毒物代謝酶的抑制與激活2.非競爭性抑制：與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合：β-二乙基氨基丙基乙酯（SKF-5），結(jié)合P450等破壞酶結(jié)構(gòu)和功能：四氯化碳、氯乙烯減少酶的合成：重金屬鉛可抑制δ-氨基酮戊酸脫水酶和血紅素合成酶，抑制血紅素合成，P450合成。變構(gòu)作用：CO與P450，變構(gòu)，阻礙與氧結(jié)合。缺乏輔因子：馬來酸二酯，GSH。92第九十二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（三）毒物代謝酶的抑制與激活3.毒物代謝酶的激活：化學(xué)毒物直接作用于酶，使其活性增強(qiáng)，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。93第九十三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五94第九十四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)毒物動(dòng)力學(xué)95第九十五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五利用數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來揭示研究化學(xué)毒物的數(shù)量在生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。時(shí)量關(guān)系是毒物動(dòng)力學(xué)研究的核心。目的：為毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)，闡明在不同染毒頻度、劑量、途徑下化學(xué)毒物的吸收、分布與消除特征，求出毒代參數(shù)。根據(jù)時(shí)量變化規(guī)律，以及毒理學(xué)效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度之間的關(guān)系，明確靶器官，揭示毒性機(jī)制，對人群危險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。96第九十六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型ClassicalTtoxicokinetics生理動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics97第九十七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）基本概念1.速率類型：按化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率※一級(jí)速率過程（firstorderrateprocess）:化學(xué)毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的一次方成正比。多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)過程符合一級(jí)速率。一次染毒特點(diǎn)（1）生物半減期恒定；（2）單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量與體存量成正比；（3）其半對數(shù)時(shí)－量曲線為一條直線。故此類型又稱線性動(dòng)力學(xué)。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ClassicalToxicokinetics）98第九十八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）基本概念1.速率類型：按化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率零級(jí)速率過程（zeroorderrateprocess）:在化學(xué)毒物的數(shù)量超過機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化能力時(shí)發(fā)生，化學(xué)毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的零次方成正比。一次染毒特點(diǎn)（1）單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定，是最大消除能力（2）半對數(shù)時(shí)－量曲線為一條曲線。此類型又稱非線性動(dòng)力學(xué)。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ClassicalToxicokinetics）99第九十九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五Ka：分布速率常數(shù)；Ke：消除速率常數(shù)100第一百頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五零級(jí)

一級(jí)零級(jí)對數(shù)濃度一級(jí)濃度橫坐標(biāo)為時(shí)間；縱坐標(biāo)：左側(cè)為濃度，右側(cè)為對數(shù)濃度橫坐標(biāo)為時(shí)間，縱坐標(biāo)為濃度，左側(cè)為一級(jí)，右側(cè)為零級(jí)101第一百零一頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）基本概念2.室模型：動(dòng)力學(xué)上相互間難以區(qū)分，轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化性質(zhì)近似的組織、器官和體液。轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率相似者可視為同一室。一室模型(onecompartmentmodel)：若化學(xué)毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈一致的消除過程。

多室模型(twocompartmentmodel)：若化學(xué)毒物入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)平衡前需要有一個(gè)分布的過程。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ClassicalToxicokinetics）102第一百零二頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五（一）基本概念2.室模型：

中央室(centralcompartment)：血液及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺。

周邊室(peripheralcompartment)：供血量少、血流緩慢或化學(xué)毒物不易進(jìn)入的組織器官，如脂肪、皮膚、骨骼等。一、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)模型（ClassicalToxicokinetics）103第一百零三頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五1.一室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除（二）室模型和時(shí)量-曲線104第一百零四頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五一級(jí)速率方程C:t時(shí)血漿藥物濃度C0:t=0時(shí)的初始濃度ke:一級(jí)消除速率常數(shù)e:自然對數(shù)之底＝2.718（二）室模型和時(shí)量-曲線B1.一室模型（First-ordercompartmentmodel）

C0一室模型計(jì)算公式：105第一百零五頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五二室模型藥物中央室周邊室吸收消除2.二室模型（Second-ordercompartmentmodel）（二）室模型和時(shí)量-曲線106第一百零六頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五二室模型計(jì)算公式：C=Aet+Be-t多指數(shù)函數(shù)方程C:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

分布相曲線上的實(shí)測濃度和消除相理論曲線上各相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的計(jì)算值之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.7182.二室模型（Second-ordercompartmentmodel）（二）室模型和時(shí)量-曲線B分布相消除相107第一百零七頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五一房室模型藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration時(shí)間（分）血漿藥物濃度(mg/L)

口服靜脈注射

108第一百零八頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五hrs

Plasmaconcentration

峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）AUC

曲線下面積單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

109第一百零九頁，共一百一十八頁，編輯于2023年，星期五1.表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution,Vd):其意義為外來化合物在機(jī)體的分布相當(dāng)于血漿濃度時(shí)所占體液的容積。不是機(jī)體的生理真實(shí)容積，而是依據(jù)化合物在血漿中的濃度推測而來。單位為L或L/kg。靜脈注射時(shí)：一室模型，Vd=X0/C0，X0為染毒劑量(mg/k