化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐

化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐第一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五CINV的發(fā)生機制感覺、精神因素直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類多見于預(yù)期性CINV

化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(chemoreceptortriggerzone,CTZ)神經(jīng)遞質(zhì)+DA/H/5-HT3/NK1受體嘔吐中樞位于腦干的小細胞性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)刺激傳遞CTZ位于腦干的最后區(qū)，因它不被血腦屏障保護，所以多種血液內(nèi)的有毒物質(zhì)可以作用于這里，再將信號傳遞到嘔吐中樞而產(chǎn)生致嘔吐作用。迷走神經(jīng)大多數(shù)細胞毒藥物均可刺激胃腸道粘膜,

引起粘膜損傷,導(dǎo)致粘膜尤其是從胃到回腸粘膜上的嗜鉻細胞釋放5-HT,與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動嘔吐中樞CINV第二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五CINV的發(fā)生機制導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)：多巴胺組胺乙酰膽堿阿片5-HT結(jié)合5-HT3受體致吐，體內(nèi)90%的5-HT存在于整個胃腸的嗜鉻細胞中（外周）P物質(zhì)結(jié)合NK-1受體致吐，P物質(zhì)與5-HT共存于嗜鉻細胞中,此外還存在于腦干中與嘔吐有關(guān)的兩個重要部位即孤束核和最后區(qū)第三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五嘔吐的分類藥物重度

中度

輕度

微度時間預(yù)期性CINV、急性CINV

、遲發(fā)性CINV、爆發(fā)性CINV

、難治性CINV

WHO0度（無惡心嘔吐）、I度（惡心）

II度（短暫嘔吐）、III度（嘔吐需治療）

IV度（難控制的嘔吐）第四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五CINV分類特點急性CINV：指給予化療藥物后24h以內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐，5~6h達到高峰,該類型惡心嘔吐的程度常常最為嚴重。機制主要與腸嗜鉻細胞釋放5-HT有關(guān)。遲發(fā)性CINV：指在給予化療藥物24小時后出現(xiàn)的惡心嘔吐。其中40%~50%發(fā)生于化療后24~48小時,有時可持續(xù)5~7天,其嚴重程度多較急性惡心嘔吐輕,但往往持續(xù)時間較長,對患者營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量影響較大。其發(fā)生機制不太清楚,與多因素有關(guān),包括P物質(zhì)介導(dǎo),血腦屏障破壞,胃腸動力破壞及腎上腺激素分泌等因素。預(yù)期性CINV：條件反射所致,常見于既往化療惡心嘔吐控制不良的患者。其特點是惡心嘔吐發(fā)生于化療前,如患者看到或聽到該化療藥物名稱或嗅到該藥氣味時即可誘發(fā)惡心嘔吐。爆發(fā)性CINV：爆發(fā)性CINV是指盡管已對患者進行了預(yù)防性處理，但其仍然發(fā)生了嚴重的惡心、嘔吐，須行挽救性止吐治療難治性CINV：難治性CINV是指患者在既往預(yù)防性和挽救性止吐治療失敗之后再次出現(xiàn)的嘔吐。第五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五CINV的影響因素藥物化療藥物致吐作用的強弱藥物單次劑量用法既往化療是否合理有效應(yīng)用止吐藥物等有關(guān)CINV影響因素非藥物年齡、性別、酒精攝入耐受量、妊娠期嘔吐程度和既往化療惡心嘔吐程度等。通常年齡較輕、女性、酒量差、既往妊娠嘔吐反應(yīng)重、既往CINV控制不良的患者，發(fā)生惡心、嘔吐的風(fēng)險增大。第六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五苯達莫司汀白消安；美法侖替莫唑胺；卡鉑阿扎胞苷；OXA柔紅霉素；伊達比星；CPT-11；亞砷酸阿糖胞苷>200MTX>250阿米福汀>300

AC方案

達卡巴嗪氮芥,鏈脲霉素BCNU>250mg/m2DDP>50mg/m2

CTX>1.5g/m2ADM>60mg/m2EPI>90mg/m2IFO>10g/m2

5-FU；MMC氟脲苷；米托蒽醌吉西他濱；培美曲塞阿霉素（脂質(zhì)體）PTX；DTX白蛋白紫杉醇依托泊苷；托泊替康阿米福汀<300；50<MTX<250阿糖胞苷100-200

CINV的影響因素—藥物高致吐風(fēng)險藥物(90%以上)

中致吐風(fēng)險藥物（30%-90%）低致吐風(fēng)險藥物（10%-30%）

靜脈化療藥物微致吐風(fēng)險藥物（<10%）氟達拉濱；硼替佐米

阿糖胞苷<100mg/m2長春堿；長春新堿；長春瑞濱；右雷佐生門冬酰胺酶；BLM阿倫單抗；貝伐單抗；帕尼單抗；利妥昔單抗；西妥昔單抗；曲妥珠單抗第七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五CINV的影響因素—藥物中高致吐風(fēng)險

六甲蜜胺；丙卡巴肼；依托泊苷；雌莫司??；洛莫司汀白消安（>4mg/d）；環(huán)磷酰胺（>100mg/m2/d）;；替莫唑胺（>75mg/m2/d）

微-低致吐風(fēng)險

苯丁酸氮芥；美法侖；羥基脲；巰嘌呤；甲氨蝶呤；卡培他濱；氟達拉濱；拓撲替康；依維莫司；雷那度胺；沙利度胺；吉非替尼；厄洛替尼；伊馬替尼；達沙替尼；尼洛替尼；拉帕替尼；索拉非尼；舒尼替尼；帕唑帕尼；凡德他尼；白消安（<4mg/d）；環(huán)磷酰胺（<100mg/m2/d）；替莫唑胺（<75mg/m2/d）

Text口服化療藥物第八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥分類第九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥分類1.作用于化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)：5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊阿扎司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊NK1受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦DA受體拮抗劑：甲氧氯普胺、多潘立酮吩噻嗪類：氯丙嗪、甲哌氯丙嗪丁酰苯類：氟哌啶醇、氟哌啶2.作用于嘔吐中樞：H1受體阻斷藥：苯海拉明、異丙嗪M膽堿能受體阻斷藥：阿托品、東莨菪堿3.作用于大腦皮質(zhì)：苯二氮卓類：地西泮、勞拉西泮大麻素類：四氫大麻酚、左南曲朵、大麻隆4.作用不明類：皮質(zhì)類固醇：地塞米松，強的松可能是加強5-HT3受體拮抗劑與5-HT3受體結(jié)合能力錐體外系反應(yīng)鎮(zhèn)靜、直立性低血壓

鎮(zhèn)靜、口干鎮(zhèn)靜、低血壓失眠、高血糖、情緒變化第十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥—5-HT3受體拮抗劑

藥物名稱上市時間劑量mgt1/2h作用部位不良反應(yīng)昂丹司瓊1990法國83-4小腸嗜鉻細胞釋放5-HT3腹脹便秘頭暈頭痛腹瀉嗜睡視力模糊QTc增加格拉司瓊1991法國33-6外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)高選擇性托烷司瓊1992英國58外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)高選擇性阿扎司瓊1994日本104阻斷腹部迷走神經(jīng)多拉司瓊1998德國100口服8帕洛諾司瓊2003美國0.2540昂丹司瓊有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用,而帕洛諾司瓊則不受肝腎功能、種族、年齡差異的影響.第十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥—5-HT3受體拮抗劑兩代5-HT3受體拮抗劑的特點：項目昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類5-HT3競爭性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點1個經(jīng)典結(jié)合位點2個結(jié)合位點結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無正協(xié)同反應(yīng)（位點親和力彼此增強）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受體分離仍長效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)帕洛諾司瓊與5-HT3受體的親和力是第一代藥物的30到100倍,因此對急性和延遲性CINV都表現(xiàn)出較高的療效。第十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥—5-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑對急性CINV療效甚佳,但對遲發(fā)性嘔吐作用輕微。多數(shù)急性嘔吐是胃腸嗜鉻細胞釋放5-HT所致,這類嘔吐對5-HT3受體拮抗劑敏感帕洛諾司瓊獲批適應(yīng)癥為預(yù)防有中度和高度致吐作用的腫瘤化療引起的急性CINV,以及有中度致吐作用的腫瘤化療引起的遲發(fā)性CINV。目前帕洛諾司瓊惟一獲準用于預(yù)防遲發(fā)性CINV的5-HT3受體拮抗劑,推薦給藥方案為:化療開始前30min靜脈注射0.25mg第一代5-HT3受體拮抗劑療效之間有無區(qū)別？第一代與第二代5-HT3受體拮抗劑之間區(qū)別在哪？第十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥—NK1受體拮抗劑P物質(zhì)是近年來新發(fā)現(xiàn)的致吐神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于嗜鉻細胞、迷走神經(jīng)、孤束核、最后區(qū)等化療嘔吐產(chǎn)生的關(guān)鍵部位，通過與NK-1受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用阿瑞吡坦，2003年默克公司開發(fā)經(jīng)FDA批準上市的第一個NK-1受體拮抗劑，通過與NK-1受體結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用,可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-1受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低獲批適應(yīng)癥為與其他致吐藥聯(lián)用以預(yù)防急性或遲發(fā)性CINV，推薦給藥方案為：在化療前1h口服125mg，在第2，3天早晨口服80mg第十四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥—NK1受體拮抗劑臨床試驗表明,NK-1受體拮抗劑對化療引起的急性惡心和嘔吐與5-HT3受體阻斷劑有相同的作用,對延遲性嘔吐作用優(yōu)于5-HT3受體拮抗劑。NK-1受體阻斷劑有較好的耐受性,在臨床前期應(yīng)用中沒有出現(xiàn)明顯的副作用阿瑞吡坦常與其他止吐藥聯(lián)用,只能用于防止化療引起的惡心嘔吐,而對已有惡心、嘔吐癥狀無效。臨床研究發(fā)現(xiàn),NK-1受體阻斷劑阿瑞吡坦和5-HT3受體阻斷劑與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用,使急性嘔吐控制率增加20%,使延遲性嘔吐控制率增加30%～40%,在以后的療程中阿瑞吡坦沒有出現(xiàn)耐藥性第十五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐藥—NK1受體拮抗劑藥物相互作用及不良反應(yīng)阿瑞吡坦是中等程度的CYP3A4阻斷劑,應(yīng)注意不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等藥物合用。化療藥物中已知的經(jīng)由CYP3A4代謝的藥物有多西他賽、紫杉醇、長春堿、長春新堿等。在臨床研究中,與阿瑞吡坦合用最多的化療藥物是依托泊苷、長春瑞濱和紫杉醇,未見因藥物相互作用而調(diào)整劑量者,其他幾種藥物,因研究不夠深入,建議應(yīng)特別謹慎。阿瑞吡坦與華法林合用將導(dǎo)致凝血酶原時間國際標準化比值(INR)顯著降低,因此,對于長期服用華法林的患者,必須在阿瑞吡坦給藥后的2周內(nèi)嚴密檢測INR,特別是在第7～10天內(nèi)。阿瑞吡坦在嚴重肝功能受損患者(Child-Pugh評分>9)中的藥動學(xué)和臨床數(shù)據(jù)尚缺,因此在這些患者中使用需慎重第十六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五止吐治療發(fā)展史：1979-類固醇1981-大劑量甲氧氯普胺1983-大劑量甲氧氯普胺與類固醇并用1987-5-HT3拮抗劑1990-5-HT3拮抗劑與類固醇并用1993-5-HT3與DA受體拮抗劑并用2003-第二代5-HT3拮抗劑(帕洛諾司瓊)、NK-1拮抗劑帕洛諾司瓊美國FDA2003年批準上市，2008年5月在中國上市，帕洛諾司瓊軟膠囊2010年7月在歐洲上市2011年7月中山大學(xué)張力教授在14屆世界肺癌大會上報道了阿瑞吡坦三聯(lián)方案治療嘔吐的III期臨床研究。第十七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五腫瘤患者止吐治療的基本原則止吐治療的目的在于預(yù)防惡心和嘔吐；選擇低劑量高效止吐劑(口服靜脈療效相仿)；考慮止吐藥物的不良反應(yīng)；根據(jù)化療方案、病人個體選擇止吐藥物；腫瘤患者可能有其他導(dǎo)致嘔吐的病因（8種）；多藥方案的止吐應(yīng)以最強致吐藥物為準；抑酸劑能夠預(yù)防消化不良減輕嘔吐；中度致吐化療止吐>2天，重度致吐化療止吐>3天；好的生活方式有助于減輕惡心嘔吐。第十八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五急性及遲發(fā)性嘔吐的治療

靜脈：化療前±勞拉西泮0.5-2mgpoorivor舌下d1-4±H2受體阻滯劑orPPI高致吐風(fēng)險化療5-HT3受體拮抗劑d1類固醇d4NK-1拮抗劑d1-3多拉司瓊100mgpoOr格拉司瓊2mgpo/1mgpobid/0.01mg/kgivd1Or昂丹司瓊16-24mgpo/8-24mgivd1)Or帕洛諾司瓊0.25mgivd1地塞米松12mgpoorivd1，8mgpod2-4地塞米松12mgpoorivd1，8mgpod2，bidd3-4阿瑞吡坦125mgpod1，80mgpod2-3Or福沙吡坦150mgivd1Or福沙吡坦115mgivd1，阿瑞吡坦80mgpod2-3第十九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五

中致吐風(fēng)險化療靜脈：Day1化療前中致吐風(fēng)險化療5-HT3受體拮抗劑d1類固醇d1±NK-1拮抗劑d1±勞拉西泮0.5-2mgpoorivor舌下，規(guī)律使用±H2受體阻滯劑orPPI多拉司瓊100mgpoOr格拉司瓊2mgpo/1mgpobid/0.01mg/kgivd1Or昂丹司瓊16-24mgpo/8-12mgivd1)Or帕洛諾司瓊0.25mgivd1地塞米松12mgpoorivd1阿瑞吡坦125mgpod1，有需要的患者Or福沙吡坦115mgivd1任一前3藥d2-3第二十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五低微致吐風(fēng)險化療靜脈：低致吐風(fēng)險化療：化療前

地塞米松12mgpoorivd1

or甲氧氯普胺10-40mgpoorivor丙氯拉嗪10mgpoorivd1±勞拉西泮0.5-2mgpooriv±H2受體阻滯劑orPPI微致吐風(fēng)險化療：無需常規(guī)預(yù)防止吐第二十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五口服化療嘔吐的預(yù)防口服：高及中致吐風(fēng)險化療

化療前開始并持續(xù)：5-HT3受體拮抗劑：格拉司瓊2mgpo/1mgpobidOr昂丹司瓊16-24mg±勞拉西泮0.5-2mgpo

or舌下±抑酸劑低及微致吐風(fēng)險化療出現(xiàn)惡心嘔吐，化療前開始并持續(xù)：甲氧氯普胺10-40mgpoor丙氯拉嗪10mgpo

or氟哌啶醇1-2mg±勞拉西泮0.5-2mgpo±H2受體阻滯劑orPPI第二十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期五持續(xù)多天化療的止吐推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每天化療前都應(yīng)給予5-HT3受體拮抗劑。對具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予DXM1次；對有可能引起嚴重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予2-3天的DXM；化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時就可不再使用DXM。對持續(xù)3天的化