臨床藥理學第三章-治療藥物監(jiān)測和給藥個體化

第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）和給藥個體化

廈門大學附屬中山醫(yī)院歐陽華

當前第1頁\共有67頁\編于星期三\18點第一節(jié)治療藥物監(jiān)測

一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。當前第2頁\共有67頁\編于星期三\18點基本概念合理用藥安全有效、經(jīng)濟可控臨床用藥的個體化治療藥物監(jiān)測（TDM）目的方法基礎當前第3頁\共有67頁\編于星期三\18點TDM的定義定義：通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。

TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。

當前第4頁\共有67頁\編于星期三\18點TDM的臨床意義使給藥方案個體化

診斷和處理藥物過量中毒

進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案

節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率

降低治療費用

避免法律糾紛當前第5頁\共有67頁\編于星期三\18點藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系

當前第6頁\共有67頁\編于星期三\18點藥理作用與血藥濃度的相關性藥物與受體形成可逆的結合，產(chǎn)生藥理作用大多數(shù)藥物藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物在受體部位的濃度成正比“受體部位”活性藥物的濃度是最能反映藥物療效的指標。直接測定受體部位藥物濃度是一件很困難的事情血清、細胞外液、細胞內(nèi)的藥物濃度形成可逆平衡當前第7頁\共有67頁\編于星期三\18點血液中的藥物濃度間接地反映了藥物在受體部位的濃度對多數(shù)藥物來說，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關系，作用強度與血藥濃度之間的關系比作用強度與劑量之間的關系密切得多。

血藥濃度與藥效的關系20世紀40年代Brodie發(fā)現(xiàn)當前第8頁\共有67頁\編于星期三\18點名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30ng/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2ng/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20ug/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20ug/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍當前第9頁\共有67頁\編于星期三\18點藥物治療中的誤區(qū)

誤區(qū)：認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結果顯示病人未出現(xiàn)相應的藥物反應，則應增加藥物用量。

當前第10頁\共有67頁\編于星期三\18點傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。

④合并用藥引起的藥物相互作用等等。

當前第11頁\共有67頁\編于星期三\18點只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用。當前第12頁\共有67頁\編于星期三\18點抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失?。欢鴮α硪恍┤硕裕瑒t可能引起毒性反應。舉例：當前第13頁\共有67頁\編于星期三\18點前者常被誤認為是藥物無效(或選擇不當)，后者則被認為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。當前第14頁\共有67頁\編于星期三\18點

多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對藥物治療的指導與評價作用:

例如，通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47％：提高到74％。

在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛時，中毒率達44％，經(jīng)TDM及給藥方案調整后；中毒率控制在5％以下。

當前第15頁\共有67頁\編于星期三\18點二血藥濃度與藥理效應對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到當前第16頁\共有67頁\編于星期三\18點通常我們只能測定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。此平衡遵守質量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關性強于與每日總劑量的相關性當前第17頁\共有67頁\編于星期三\18點舉例：如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg／kg及10mg／kg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10—20μg／ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關較差。當前第18頁\共有67頁\編于星期三\18點有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10～20μg／m1)的僅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超過30μg／ml。

當前第19頁\共有67頁\編于星期三\18點當前第20頁\共有67頁\編于星期三\18點三TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標。當藥物本身具有客觀而簡便的效應指標時，就不必進行血濃監(jiān)測。一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。當前第21頁\共有67頁\編于星期三\18點（一）TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄。⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；⑶具有非線形藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；當前第22頁\共有67頁\編于星期三\18點當前第23頁\共有67頁\編于星期三\18點⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；當前第24頁\共有67頁\編于星期三\18點⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；當前第25頁\共有67頁\編于星期三\18點需進行TDM的藥物

分類藥

品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A、普樂可復抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等當前第26頁\共有67頁\編于星期三\18點（二）決定是否進行TDM的原則并不是所有的情況下都要進行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進行常規(guī)監(jiān)測。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進年來有關TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應當明確。

當前第27頁\共有67頁\編于星期三\18點a.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b.藥效是否不易判斷？c.血藥濃度與藥效間的關系是否適用于病情？d.藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？當前第28頁\共有67頁\編于星期三\18點e.藥動學參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預測？f.療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測定的結果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。當前第29頁\共有67頁\編于星期三\18點四、常見于TDM的幾種方法（一）TDM流程申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結果的解釋當前第30頁\共有67頁\編于星期三\18點(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時，隨時采血。當前第31頁\共有67頁\編于星期三\18點（三）測定對象1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對映體的監(jiān)測當前第32頁\共有67頁\編于星期三\18點(四)血藥濃度的測定方法光譜法色譜法免疫法當前第33頁\共有67頁\編于星期三\18點1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點：a：設備簡單

b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差

當前第34頁\共有67頁\編于星期三\18點2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳

b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠

當前第35頁\共有67頁\編于星期三\18點液質聯(lián)用（LC-MS）——確定分子結構高效毛細管電泳法(HPCE)——手性藥物當前第36頁\共有67頁\編于星期三\18點3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）當前第37頁\共有67頁\編于星期三\18點熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點：1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點：1：試劑盒價格昂貴,有效期短，檢測樣品少，極易造成不必要的浪費，因此更適用于批量檢測。2：不能同時對多種藥物檢測當前第38頁\共有67頁\編于星期三\18點血藥濃度測定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。當前第39頁\共有67頁\編于星期三\18點當前第40頁\共有67頁\編于星期三\18點熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈)發(fā)出不同波長的光,具有隨機的空間方向。位于光源前面的干涉濾光片,只允許藍光(481-489nm)通過,這部分藍光經(jīng)過一個液晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振藍光。平面偏振藍光激發(fā)熒光素,并使之躍遷到激發(fā)態(tài),激發(fā)態(tài)熒光素瞬間釋放能量,發(fā)射出單一平面的偏振熒光當前第41頁\共有67頁\編于星期三\18點熒光偏振免疫法(FPIA)當熒光素同大的抗體分子結合時，它不能自由地轉動，且發(fā)出的綠光同藍色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結合，可以自由轉動，發(fā)出的綠光總是與藍色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉動速度成反比。當前第42頁\共有67頁\編于星期三\18點熒光偏振免疫法(FPIA)在競爭性免疫結合過程中，參與反應的成份有抗體、病人的抗原以及熒光素標記的抗原。熒光素標記的抗原和病人的待測抗原(待測藥物或激素)與抗體的結合位點競爭性結合。因此，當病人的抗原濃度高時，熒光素標記的抗原與抗體結合就少，熒光偏光度就少；反之熒光偏光度就大。測定每個樣本的偏振值,利用標準曲線，可以計算出待測樣本中藥物或激素的濃度。當前第43頁\共有67頁\編于星期三\18點微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate磷酸鹽抗體標本中的抗原熒光標記抗體MUP熒光測定MU發(fā)出熒光當前第44頁\共有67頁\編于星期三\18點五TDM結果的解釋對TDM結果的解釋關系到臨床決策，意義重大，必須結合病人的臨床情況仔細分析，才能對藥效及安全性作出判斷。當前第45頁\共有67頁\編于星期三\18點（一）TDM結果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷根據(jù)信息，設計個體化方案治療方案調整當前第46頁\共有67頁\編于星期三\18點(二)有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相關性。這種相關性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應程度相關上。有效血藥濃度范圍(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最低中毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥濃度范圍。當前第47頁\共有67頁\編于星期三\18點根據(jù)血藥濃度與藥效的關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關系

治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度最小有效濃度當前第48頁\共有67頁\編于星期三\18點有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。當前第49頁\共有67頁\編于星期三\18點比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4μg／ml，當其血濃度達到10.7μg／ml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應之間的相關可能因某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。當前第50頁\共有67頁\編于星期三\18點為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來有人提出目標濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標濃度無絕對的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標效應為具體病人設定的血藥濃度目標值。當前第51頁\共有67頁\編于星期三\18點（三）掌握必要的資料首先應當重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關。1.年齡

2.體重、身高3.合并用藥4.劑量、服藥時間、采血時間

當前第52頁\共有67頁\編于星期三\18點

5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等

6.病人的依從性7.其他疾病的影響

當前第53頁\共有67頁\編于星期三\18點第二節(jié)給藥個體化

臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時間、療程等。

當前第54頁\共有67頁\編于星期三\18點設計或調整給藥方案，首先必須明確兩點：

(1)目標血藥濃度范圍(2)藥代動力學參數(shù)的確定當前第55頁\共有67頁\編于星期三\18點給藥方案個體化程序圖明確診斷選擇藥物和給藥時間間隔制定初步給藥方案給藥觀察臨床療效監(jiān)測血藥濃度調整給藥方案（可反復進行）當前第56頁\共有67頁\編于星期三\18點一、給藥方案的設計（一）負荷劑量（DL）和維持劑量（DM）（二）給藥方案1.半衰期短的藥物2.半衰期中等的藥物3.半衰期長的藥物當前第57頁\共有67頁\編于星期三\18點二、利用血藥濃度調整給藥方案

(一)穩(wěn)態(tài)一點法多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度，若此濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調整。

D’=D×(C’/C)

D原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度當前第58頁\共有67頁\編于星期三\18點

(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。

(2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測即為偏谷濃度。當前第59頁\共有67頁\編于星期三\18點例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時，兩天后已達穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測得血藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式得：當前第60頁\共有67頁\編于星期三\18點8D’=100×3×——=600mg

4.0若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg