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治療中樞神經(jīng)退行性病變第一頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日第一節(jié)抗帕金森病藥PD又稱震顫麻痹(paralysisagitans),是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。典型癥狀:靜止震顫(restingtremor)、肌肉強(qiáng)直(rigidity)、運動遲緩(bradykinesia)、共濟(jì)失調(diào)病因:原發(fā)性、動脈硬化性、腦炎后遺癥性和化學(xué)藥物中毒性四類。它們均出現(xiàn)相同的主要癥狀,總稱為帕金森綜合征(Parkinsonism)。第二頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日人類中樞DA通路主要分為4個通路:1.黑質(zhì)一紋狀體通路:減弱該通路的DA功能均可導(dǎo)致帕金森病。該通路的功能亢進(jìn)時,則出現(xiàn)多動癥;2.中腦—邊緣通路、中腦—皮層通路:I型精神分裂癥主要與這兩個DA通路功能亢進(jìn)密切相關(guān);3.結(jié)節(jié)—漏斗通路:主要調(diào)控垂體激素的分泌,如抑制催乳素的分泌、促進(jìn)ACTH和GH的分泌等?!景l(fā)病機(jī)制】黑質(zhì)中多巴胺合成減少,致使黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱,膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢。平衡失調(diào),使錐體外系功能亢進(jìn),發(fā)生震顫麻痹。第三頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日藥物分類:1.擬多巴胺類藥:多巴胺的前體藥、左旋多巴的增效藥、多巴胺受體激動藥、促多巴胺釋放藥2.膽堿受體阻斷藥
第四頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日(一)擬多巴胺類藥1.多巴胺的前體藥左旋多巴(L-DOPA,levodopa)【體內(nèi)過程】
大部分在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?,引起不良反?yīng),僅1%左旋多巴進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮作用生成的多巴胺一部分返回多巴胺能神經(jīng)末梢,另一部分由MAO和COMT代謝,然后經(jīng)腎排泄第五頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日【藥理作用及作用機(jī)制】1、PD患者的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變,酪氨酸羥化酶減少,L一DOPA極度減少,L一DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力仍存在。2、L一DOPA是多巴胺的前體,通過血腦屏障后,補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足。3、多巴胺不易通過血腦屏障,不用于治療PD?!九R床應(yīng)用】第六頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日1、抗帕金森?。?)治療各種類型的PD病人,但對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。(2)先改善肌肉強(qiáng)直和運動遲緩,后改善肌肉震顫;(3)長時間用藥,療效逐漸下降,3-5年后療效已不明顯。與病程的進(jìn)展、受體下調(diào)以及其他補(bǔ)償機(jī)制有關(guān)。2、治療肝昏迷(1)使患者從昏迷到清醒,但不能改善肝功能,故不能根治。(2)肝衰竭時,血中苯乙胺和酪胺↑,在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成偽遞質(zhì)(苯乙醇胺和苯羥乙胺),取代正常遞質(zhì)NA,出現(xiàn)肝昏迷;(3)L-DOPA轉(zhuǎn)變?yōu)镹A后,恢復(fù)正常的神經(jīng)活動。第七頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日【不良反應(yīng)】早期反應(yīng):1、胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲減退等,與多巴胺刺激延髓化學(xué)催吐區(qū)有關(guān)2、心血管反應(yīng)治療初期可出現(xiàn)輕度體位性低血壓;可引起心動過速或心律失常,是由于對β受體有激動作用長期反應(yīng):(1)運動過多癥(hyperkinesia):是異常動作舞蹈癥的總稱,也稱為運動障礙,由于服大量L-DOPA后,多巴胺受體過度興奮,出現(xiàn)手足、軀體和舌的不自主運動。(2)癥狀波動:“開-關(guān)反應(yīng)”表現(xiàn)為突然多動不安,而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運動不能,此時適當(dāng)減少用量。(3)精神癥狀:有逼真的夢幻、幻想、幻視等,也有抑郁癥等精神病癥狀。第八頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日司來吉蘭(selegiline):為單胺氧化酶抑制劑。低劑量(<l0mg/d)可選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)MAO-B,能迅速通過血腦屏障,降低腦內(nèi)DA降解代謝。大劑量(>l0mg/d)亦可抑制MAO-A,應(yīng)避免使用。硝替卡朋(nitecapone):COMT抑制藥,抑制外周的COMT,增加L-DOPA生物利用度,增加紋狀體中L-DOPA和多巴胺。多巴胺受體激動藥——溴隱亭(bromocriptine):選擇性作用首先是激動垂體D2受體,抑制催乳素和生長激素分泌,用于治療泌乳閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥;增大劑量才激動黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體。第九頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日阿撲嗎啡(apomorphine):又稱去水嗎啡。為多巴胺受體激動藥,可用于治療PD,改善嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”。促多巴胺釋放藥——金剛烷胺(amantadine)1、機(jī)制可能是增加DA的釋放,阻止其再攝取,還有直接激動DA受體和較弱的抗膽堿作用2、見效快,持續(xù)時間短,療效較左旋多巴弱,但優(yōu)于抗膽堿藥3、副作用:長期用藥后可見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑,偶致驚厥,故癲癇患者禁用,劑量過大可致失眠、精神不安及運動失調(diào)第十頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日二、抗膽堿藥適用特點:1、對早期PD病人有較好的治療效果,對晚期嚴(yán)重PD病人的療效差,可與L-DOPA合用2、現(xiàn)主要使用合成的中樞性M-膽堿受體阻斷藥。苯海索(benzhexol)第十一頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日1、又稱安坦(artane)2、阻斷中樞紋狀體膽堿受體,減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用;3、抗震顫效果好,但改善僵直與動作遲緩較差;4、不良反應(yīng)似阿托品,但心臟影響較阿托品弱,窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用5、對少數(shù)不能接受L-DOPA或多巴胺受體激動藥的PD病人,可用抗膽堿藥治療第十二頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默癡呆(AD)最常見,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆、血管性癡呆(VD)概念:阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失,但視力、運動能力等則不受影響。發(fā)病機(jī)制:學(xué)習(xí)記憶障礙是癡呆的典型表現(xiàn),而中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶的主要通路。功能基礎(chǔ)主要為膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性,神經(jīng)元數(shù)目減少等。第十三頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日老年癡呆患者:1、存在著中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙;2、腦內(nèi)存有糖、蛋白質(zhì)、脂肪及核酸等代謝障礙;3、腦內(nèi)存有神經(jīng)元鈣代謝失調(diào),使鈣超負(fù)荷,引起神經(jīng)細(xì)胞死亡;4、腦內(nèi)存有單胺類遞質(zhì)(DA、NA、5-HT等)代謝紊亂;5、腦血流量的降低與智能活動密切相關(guān),阻斷血流量記憶力下降,增加血流量記憶力提高第十四頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日藥物分類:1.膽堿酯酶抑制藥他克林、石杉堿甲等2.M受體激動藥占諾美林3.腦代謝激活藥哌拉西坦、奧拉西坦4.改善微循環(huán)藥物麥角類衍生物5.鈣拮抗劑尼莫地平第十五頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日膽堿酯酶抑制藥——他克林(tacrine)【藥理作用及機(jī)制】1、對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用2、促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用3、直接激動M、N受體,促進(jìn)Ach釋放第十六頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日【臨床應(yīng)用】與磷脂酰膽堿合用治療AD?!静涣挤磻?yīng)】最常見的是肝毒性,是患者中止治療的主要原因。部分有胃腸道反應(yīng)。相互作用:與磷脂類合用增強(qiáng)其藥效,與茶堿合用改變茶堿的體內(nèi)過程,與西米替丁合用升高其血藥濃度。第十七頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日多奈哌齊(donepezil)【藥理作用】僅抑制乙酰膽堿酯酶,對丁酰膽堿酯酶無作用,對中樞AChE有更高的選擇性?!九R床應(yīng)用】改善患者認(rèn)知功能,延緩病情發(fā)展石杉堿甲(huperzineA,哈伯因)【藥理作用】1、抗膽堿酯酶作用強(qiáng)2、擬膽堿活性3、改善記憶功能和認(rèn)知功能良好【臨床應(yīng)用】用于老年性記憶功能減退和老年性癡呆患者第十八頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日加蘭他敏(galanthamine)
屬二代AChE抑制藥。本品對神經(jīng)元中的AChE有高度選擇性,是AChE競爭性抑制藥。用于治療輕、中度AD。療效與他克林相當(dāng),但沒有肝毒性。本品可能成為AD治療的首選藥。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為治療早期(2~3周)患者可有胃腸道反應(yīng),稍后即消失。第十九頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日M受體激動藥——占諾美林(xanomeline)1、是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動藥之一。將成為第一個能有效治療AD的M受體激動藥。2、口服易吸收,易通過血腦屏障。3、大腦皮層和紋狀體攝取率較高。4、大劑量可明顯改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力?,F(xiàn)擬皮膚給藥,因口服高劑量易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。第二十頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日亨廷頓氏舞蹈癥
(Huntington'sDisease)
患者由于基因突變或者第四對染色體內(nèi)DNA(脫氧核糖核酸)基質(zhì)之CAG三核甘酸重復(fù)序列過度擴(kuò)張,造成腦部神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)退化,機(jī)體細(xì)胞錯誤地制造一種名為“亨廷頓蛋白質(zhì)”的有害物質(zhì)。病因主要是家族遺傳或者基因受到外部刺激而發(fā)生突變。只要自雙親任一方遺傳缺陷的基因,皆會表現(xiàn)出病征。--GABA受體的缺失/丟失是病理學(xué)解釋.
病征主要表現(xiàn)為:
1.情緒異常,變得冷漠、易怒或憂郁。
2.手指、腿部、臉部或身體出現(xiàn)不自主動作。
3.智力衰減,判斷力、記憶力、認(rèn)知能力減退。一般來說,導(dǎo)致患者死亡的原因是因為突然跌倒或者感染其他并發(fā)癥。目前藥物可以控制、減緩情緒波動和動作問題,但無法徹底根治該疾病。第二十一頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日
第二十二頁,共二十三頁,編輯于2023年,星期日
相關(guān)資料:在中國,有20萬“漸凍人”,實際上可能更多。這是一種惡性病,正如它的名字一樣,得病的人像被冰雪凍住一樣,喪失任何行動能力,
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