治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日學(xué)習(xí)目標(biāo)熟悉左旋多巴和苯海索的作用機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。了解卡比多巴、溴隱亭、他克林、多奈哌齊等藥物的作用特點及用途。第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日

指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥

(amyotrophiclateralsclerosis）中樞退行性疾病第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日我不是植物人，只是全身漸漸不能動了我有話要說，只是說不出來我很想吃東西，但是不能吞咽我很想抓癢，但是手不能動我很想活動，但是腳站不起我頭腦清楚，但是只有眼睛會動請讓我安寧地活著、尊嚴(yán)地死去。在我的夢里，我能爬上高高的山峰

在我的夢里，我是一名真正的武士在我的夢里，我能撫摸我美麗的長發(fā)在我的夢里，我能去任何想去的地方在我的夢里，我能親吻我的愛人在我的夢里，我不會被困在堅固的殼里在我的夢里，我與漸凍人毫不相干但是，我就要走遠(yuǎn)，因為在現(xiàn)實中，我就是一個漸凍人。臺灣作家沈心慧

StephenWilliamHawking

第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日degenerativediseaseincentralnervoussystem

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）ThereisnocureforPDandAD.第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日病因和發(fā)病機制

本組疾病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說中，興奮毒性(excitotoxixity)、細(xì)胞凋亡(poptosis)和氧化應(yīng)激(oxidativestress)等假說受到廣泛重視。第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后，嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點介紹治療帕金森病的藥物。第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)抗帕金森病藥

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)

帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又稱震顫麻痹(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國人JamesParkinson首次描述。第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日病因分類原發(fā)性動脈硬化性腦炎后遺癥性化學(xué)藥物中毒性有相同的主要癥狀，總稱帕金森綜合征第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日典型癥狀（Charactersigns）靜止性震顫（statictremor）“搓丸樣”動作；肌強直（rigidity）“齒輪狀強直”；運動遲緩（bradykinesia）“小寫征”、“面具臉”；共濟失調(diào)：“姿勢與平衡異常”、“慌張步態(tài)”；嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日【發(fā)病機理】

多巴胺學(xué)說黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)—膽堿能神經(jīng)功能失衡多巴胺能神經(jīng)以DA為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用膽堿能神經(jīng)以Ach為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用正常情況下二者處于平衡狀態(tài)第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日脊髓前角運動神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機制

多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體相互調(diào)節(jié)動態(tài)平衡維持機體錐體外系正常運動功能DA第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日興奮性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì)生理狀態(tài)下：PD時：DAAch抑制性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì)AchDA藥物作用：Ach

DA第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日死于帕金森病的患者紋狀體中DA含量僅為正常人的5%-10%。提高腦內(nèi)DA含量或DA受體激動劑可緩解帕金森病癥狀。耗竭中樞遞質(zhì)DA或阻斷DA-R，能誘發(fā)帕金森綜合征膽堿受體阻斷藥可緩解帕金森病的一些癥狀。支持“多巴胺學(xué)說”的事實依據(jù)：第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日治療PD的藥物：擬DA類藥多巴胺的前體藥：左旋多巴左旋多巴的增效劑：卡比多巴多巴胺受體激動藥：溴隱亭促多巴胺釋放藥：金剛烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成羥自由基和超氧陰離子兩種自由基，促進神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA能神經(jīng)細(xì)胞膜功能。黑質(zhì)線粒體中復(fù)合物I活性降低，抗氧化無（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日治療方案除應(yīng)用上述兩類藥物外，尚可應(yīng)用司立吉蘭(selegiline)抑制單胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日按作用機制分為中樞擬DA藥物——左旋多巴中樞DA受體激動藥——溴隱亭左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭一、

擬多巴胺類藥影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日左旋酪氨酸（來自血液）酪氨酸羥化酶左旋多巴多巴脫羧酶多巴胺MAO和COMT高香草酸【多巴胺的生化變化】第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（一）多巴胺前體藥

左旋多巴（Levodopa，L-dopa）

[體內(nèi)過程]

L-dopa

DA脫羧酶外周DA→不良反應(yīng)中樞DA→治療作用問題：為什么不能直接補充DA？

第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心寧美第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日治療PD

對各型病人均可用抗帕金森病特點：起效慢：用藥2～3周獲顯效，1～6月獲最大療效。

對輕癥及較年輕患者療效優(yōu)于重癥及年老體弱者。

對肌肉僵直及運動困難療效較好,對肌肉震顫療效差。

對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。【藥理作用及應(yīng)用】第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日療效評價應(yīng)用L-DOPA治療早期，患者療效穩(wěn)定，幾乎達(dá)到完全改善的程度。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25%病人仍可獲得較好效果。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-DAP的患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量。第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2.治療肝昏迷肝臟功能受損→苯乙胺、酪胺↑→腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙胺↑→CNS功能紊亂-肝昏迷L-dopa在中樞轉(zhuǎn)化為DA、NA，對抗偽遞質(zhì)的作用第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日【不良反應(yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)：

外周DA刺激胃腸道；DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體2、心血管反應(yīng)：

體位性低血壓：外周DA抑制NA釋放；舒張血管。心律失常：DA作用于心臟受體。一、早期反應(yīng)第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日

1、運動過多癥：DA受體過度興奮，2年達(dá)90%。2、癥狀波動：開-關(guān)反應(yīng)（on-offresponse）防治：AADC抑制藥、DA受體激動藥、MAO抑制藥，改變用藥方法。3、精神癥狀：精神錯亂、幻覺、抑郁等，可用氯氮平治療。二、長期反應(yīng)第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日L-dopa藥物相互作用：1．維生素B6

：L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，減少其進入腦循環(huán)，減輕其療效、加重不良反應(yīng)。2．某些抗精神病藥和降壓藥：吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存引起藥源性帕金森氏綜合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用。3.抗抑郁藥能加重L-dopa的直立性低血壓。第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日1、AADC抑制藥不易透過BBB。選擇性抑制外周AADC。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，更多進入黑質(zhì)、紋狀體，提高療效、減少不良反應(yīng)?？ū榷喟停ǘ┳笮喟偷脑鲂幮膶幟?sinemet):卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨用時減少75%。但卡比多巴單獨應(yīng)用無效。第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日2、MAO-B抑制藥司來吉蘭選擇性抑制MAO-B，增加L-dopa療效，減少副作用，消除“開-關(guān)反應(yīng)”。大劑量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血壓危象。MAO：A：腸道，代謝外周單胺類物質(zhì)B：黑質(zhì)-紋狀體，代謝DA。（二）左旋多巴的增效藥第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日3、COMT抑制藥降低L-dopa的降解、又減少其代謝L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）對L-dopa轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通過BBB，不影響腦內(nèi)COMT。托卡朋：同時抑制外周和中樞的COMT。有肝損害。（二）左旋多巴的增效藥第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日D2類受體強激動劑，對外周DA受體、α-R有弱激動作用。（三）多巴胺受體激動劑長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效激動黑質(zhì)-紋狀體D2受體，提高L-dopa療效。激動結(jié)節(jié)漏斗處DA-R，減少催乳素和生長激素釋放溴隱亭：第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日溴隱亭臨床應(yīng)用1.治療PD：對伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象”或?qū)-dopa反應(yīng)不佳者，加用本品可改善癥狀2.用于催乳素分泌過多癥3.治療肢端肥大癥。不良反應(yīng)較多見。第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日羅匹尼羅和普拉克索患者耐受性較好。作用時間長，不易引起開-關(guān)反應(yīng)?？沙霈F(xiàn)突發(fā)性睡眠。選擇性D2受體激動劑第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日（四）促進DA釋放藥特點：顯效快，作用持續(xù)時間短（6-8周）；對肌肉強直、震顫和運動障礙緩解作用較強。抗PD作用機理：促進L-dopa進入腦循環(huán)，增加DA合成、釋放，抑制DA再攝取，對DA受體有一定的直接興奮作用。有部分抗膽堿作用。金剛烷胺（amantadine)早期用于抗病毒第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日作用機理阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach作用。外周作用弱。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差。外周類atropine樣不良反應(yīng)

二、中樞抗膽堿藥苯海索（安坦）臨床應(yīng)用1、輕度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——協(xié)同4、治療抗精神病藥引起帕金森綜合征第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日阿爾茨海默(Alzheimer)阿爾茨海默病是1906年首先由德國一位精神病和神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默·阿勒斯所描述，并以他的名字命名。阿爾茨海默病，約占所有癡呆癥的60％，這也是狹義概念上的“老年癡呆”。第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日老年癡呆是一個廣泛的概念，泛指大腦原發(fā)性病變所致的在老年期發(fā)生的癡呆。分為：阿爾茨海默病（又稱老年性癡呆,AD）血管性癡呆（VD）其他原因所致的癡呆。第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日

AD是一種以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。經(jīng)常把鑰匙放錯地方，最近還常常拿著鑰匙卻不知往門鎖上插，不知用來干什么。每天喜歡在附近散步，但上個月有四次迷路了，要不是有鄰居幫助，根本找不到回家的路。案例:第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日組織學(xué)變化特征:老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦血管淀粉樣蛋白沉積。解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮功能基礎(chǔ)：ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。

治療以改善癥狀為主：①膽堿酯酶抑制藥。②M膽堿受體激動藥。③NMDA受體非競爭性拮抗藥阿爾茨海默病（AD）第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日一、膽堿脂酶抑制藥

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他克林體內(nèi)過程：個體差異大；脂溶性高，易透過BBB，體內(nèi)分布廣泛；肝臟代謝。藥理作用：抑制膽堿脂酶；直接激動M和N受體，主要對M受體；促進Ach的釋放；促進腦組織對葡萄糖的利用改善學(xué)習(xí)記憶功能。FDA批準(zhǔn)的第一個抗AD藥物。第四十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期日一、膽堿脂酶抑制藥

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他克林臨床應(yīng)用：治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12