免疫學(xué) 腫瘤免疫(復(fù)旦)

研究歷史：1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代： IL-2、細胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代： Steven.Rosenberg.LAK.TIL治療黑色素瘤等腫瘤1985年： 生物治療腫瘤的提出當前第1頁\共有21頁\編于星期五\2點一、腫瘤抗原

常見腫瘤抗原及其特點

種類型別舉例可能機制識別排斥抗原

T細胞、B細胞正常細胞基因 黑色素瘤 MAGE “沉默基因”激活＋ ？ ？編碼的產(chǎn)物 肥大細胞腫瘤抗原

P815A “沉默基因”激活＋ － － 癌胚抗原 CEA 再生細胞擴增－ ＋弱克隆性抗原 獨特型克隆擴增－＋弱癌基因產(chǎn)物Her-2/neu過度表達－+－粘附分子CD44剪切突變產(chǎn)物－+ －突變細胞基因癌基因突變產(chǎn)物Mut,P21ras

點突變+－？編碼的產(chǎn)物抑癌基因突變產(chǎn)物Mut.P53點突變？+？ 內(nèi)部融合蛋白Mut.EGFR內(nèi)部缺失？+？嵌和蛋白bcr-abl基因易位++？病毒基因產(chǎn)物 轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物SV40T外源基因表達+++未知基因起源移植抗原紫外線或甲基？+－+產(chǎn)物膽蒽誘發(fā)的腫瘤

當前第2頁\共有21頁\編于星期五\2點當前第3頁\共有21頁\編于星期五\2點1、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法TSA：Tumorspecificantigen 腫瘤特異性抗原僅在腫瘤細胞表達而正常細胞所沒有的抗原。包括突變細胞基因編碼的腫瘤抗原、未知基因編碼的腫瘤個體特異性抗原TAA：TumorassociatedAntigen 腫瘤相關(guān)抗原在正常細胞也表達的抗原，在腫瘤細胞上表達存在量的差異或是異位表達。包括正常細胞基因編碼的腫瘤抗原和病毒基因編碼的腫瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：TumorrejectionAntigen腫瘤排斥抗原

既可以是TSA（稱TSRA），也可以是TAA（稱TARA）特點：表達于腫瘤細胞表面，易被識別并可作為免疫細胞攻擊的靶抗原

腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)當前第4頁\共有21頁\編于星期五\2點當前第5頁\共有21頁\編于星期五\2點2、根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況的分類法

化學(xué)致癌劑：苯、二甲苯芳香族類致基因突變作用物理致癌劑：x-ray、原子核、紫外線、DNA損傷基因突變、染色體斷裂病毒：DNA、RNA

1)正常細胞基因編碼的腫瘤抗原

2)突變細胞基因編碼的腫瘤抗原3)病毒基因編碼的腫瘤抗原當前第6頁\共有21頁\編于星期五\2點1)正常細胞基因編碼的腫瘤抗原

(1)

“沉默基因”表達的腫瘤抗原：正常細胞不表達，細胞發(fā)生惡變時表達的宿主基因。現(xiàn)在正常部位亦有抗原表達。

(2)分化抗原：B、T細胞性白血病，表達量高或表達丟失

(3)胚胎抗原：a-FP分泌性胚胎抗原CEA膜結(jié)合性胚胎抗原

(4)

克隆性抗原：獨特型抗原B：SmIg獨特型

T：TCR獨特型當前第7頁\共有21頁\編于星期五\2點2)突變細胞基因編碼的腫瘤抗原點突變：Ras：12，61位點氨基酸最常發(fā)生突變P53抑癌基因：突變致空間構(gòu)型改變內(nèi)部缺失融合基因編碼融合蛋白染色體異位bcr（22染色體）/ab1（9號染色體）人白血病當前第8頁\共有21頁\編于星期五\2點3)病毒基因編碼的腫瘤抗原

(1)動物腫瘤病毒抗原：DNA、RNA致瘤病毒，主要見于TAA DNA：SV40、T抗原、內(nèi)源性抗原MHCICTL RNA：逆轉(zhuǎn)錄病毒（A、B、C、D）(2)人類腫瘤病毒抗原： DNA病毒：EB、HBV、HPV（人乳頭狀瘤） RNA病毒：C型人T細胞白血病病毒…當前第9頁\共有21頁\編于星期五\2點腫瘤抗原及其主要特點：1.

大多數(shù)腫瘤特異性抗原屬于某些腫瘤的共有抗原2.

來源：正常細胞基因、突變基因的產(chǎn)物、病毒基因的產(chǎn)物3.

表達在細胞膜表面具有較強的抗原性，胞內(nèi)表達則抗原性較弱。4.

共刺激分子的表達及凋亡表達。5.

腫瘤抗原檢測對診療、預(yù)后的參考性。當前第10頁\共有21頁\編于星期五\2點二、機體的腫瘤免疫效應(yīng)機制

1、免疫監(jiān)視學(xué)說2、體液免疫機制 雙重作用： 1)

APC作用 2)

分泌抗體：（1）CDC(2)ADCC（3）抗體的調(diào)理作用（4）抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體（5）抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失當前第11頁\共有21頁\編于星期五\2點3、細胞免疫機制（主要作用）

BMHCII-CD4+：CKspCTLCTLMHCI-CD8+：直接殺傷靶細胞CTL當前第12頁\共有21頁\編于星期五\2點4、NK細胞、K細胞

選擇性殺傷MHC-I表達低下的腫瘤細胞抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移4、gdT細胞

直接殺傷腫瘤，產(chǎn)生多種細胞因子5、巨噬細胞

1)

APC2)

ADCC或直接殺傷靶細胞3)產(chǎn)生某些物質(zhì)（如EGF，TGF-)促腫瘤生長和轉(zhuǎn)移當前第13頁\共有21頁\編于星期五\2點三、腫瘤的免疫逃逸機制

1、與腫瘤細胞有關(guān)的因素：2、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素：當前第14頁\共有21頁\編于星期五\2點1、與腫瘤細胞有關(guān)的因素：1)

腫瘤細胞的抗原缺失或抗原調(diào)變：抗原決定簇的減少或丟失2)

腫瘤細胞的“漏逸”3)

瘤細胞本身呈遞抗原功能的缺陷：MHCI類分子表達低下4)

瘤細胞導(dǎo)致的免疫抑制：TGF-b，前列腺素5)

腫瘤細胞缺乏必要的協(xié)同刺激信號6)

腫瘤細胞表達FasL,導(dǎo)致T細胞凋亡當前第15頁\共有21頁\編于星期五\2點當前第16頁\共有21頁\編于星期五\2點當前第17頁\共有21頁\編于星期五\2點2、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素：1)

宿主的抗原呈遞功能缺陷：2)

宿主的免疫耐受狀態(tài)新生期經(jīng)母乳感染導(dǎo)致特異性耐受3)

宿主體內(nèi)的免疫促進因素：封閉因子（血清中）4)

宿主的免疫抑制狀態(tài)或免疫缺陷免疫抑制：化、放療x-ray當前第18頁\共有21頁\編于星期五\2點四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則

1、腫瘤的免疫診斷2、腫瘤的免疫治療

主動免疫治療、被動免疫治療

1)腫瘤疫苗：（主動免疫）

(1)

瘤細胞的異質(zhì)化、MHC基因轉(zhuǎn)入(2)

基因轉(zhuǎn)染：IL-2、GM-CSF、B7(3)

編碼腫瘤抗原的基因編碼插入重組病毒疫苗載體(4)

融合蛋白、基因：Tu-Cks、Tu-DC(5)

抗原化抗體：AgbasedAb當前第19頁\共有21頁\編于星期五\2點ep