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文檔簡(jiǎn)介
第三章鎮(zhèn)痛藥第一頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件簡(jiǎn)介(jiǎnjiè)
鎮(zhèn)痛藥是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),選擇地抑制痛覺中樞的藥物,由于存在麻醉性副作用,所以稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NarcoticAnalgesics),但不同于全身麻醉藥,不影響意識(shí),也不影響觸覺和聽覺。本章討論的鎮(zhèn)痛藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),一般用于嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷等急性銳痛,但副作用較為嚴(yán)重,反復(fù)應(yīng)用后易產(chǎn)生成癮性、耐受性以及呼吸抑制等,受國(guó)家頒布的《麻醉藥物管理?xiàng)l例》的管制。鎮(zhèn)痛藥根據(jù)來源的不同(bùtónɡ)可分為三類:生物堿嗎啡及經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或簡(jiǎn)化而得其衍生物、全合成鎮(zhèn)痛藥及內(nèi)源性多肽類鎮(zhèn)痛物質(zhì)。第二頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件第一節(jié)鎮(zhèn)痛藥一、嗎啡(mafēi)及其衍生物二、合成鎮(zhèn)痛藥三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛藥第三頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件一、嗎啡(mafēi)及其衍生物
1.嗎啡嗎啡是阿片(鴉片,opium)中的一種(yīzhǒnɡ)生物堿,阿片是罌粟未成熟果實(shí)的漿汁的干燥物。
第四頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件阿片(āpiàn)化學(xué)成分
阿片中含有生物堿、三萜和甾類等多種復(fù)雜成分,其中至少含有25種生物堿,而嗎啡的含量最高(約9%-17%),其他成分如可待因(約o.3%-4%)、蒂巴因(0.1%-0.8%)等。嗎啡和可待因?yàn)榕R床應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥,而蒂巴因?yàn)榘牒铣?héchéng)嗎啡衍生物的原料。
第五頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件合成出的右旋嗎啡(mafēi)無(wú)鎮(zhèn)痛作用第六頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件嗎啡(mafēi)分子中既存在酚羥基、也存在堿性的叔氨基,故為兩性化合物,可與鹽酸、硫酸、氫溴酸呈鹽,國(guó)內(nèi)臨床上常用其鹽酸鹽。第七頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件第八頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件第九頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件阿撲嗎啡有嘔吐中樞(zhōngshū)興奮作用,臨床用做催吐劑。檢查嗎啡(mafēi)中是否有啊撲嗎啡(mafēi)的存在。
(4)嗎啡在酸性(suānxìnɡ)水溶液中加熱,經(jīng)脫水重排,生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡對(duì)嘔吐中樞有顯著興奮作用,臨床用作催吐劑。阿撲嗎啡具有鄰二酚結(jié)構(gòu),可被稀硝酸氧化為鄰醌而呈紅色,也可被碘溶液氧化,在水及醚存在下,水層為棕色,醚層為紅色,以此反應(yīng)可檢查嗎啡中有無(wú)阿撲嗎啡的存在。第十頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件(5)嗎啡(mafēi)顏色反應(yīng)
鹽酸嗎啡(mafēi)水溶液遇中性三氯化鐵試液呈藍(lán)色;
Marquis反應(yīng)------遇甲醛硫酸試液呈藍(lán)紫色;
Frohdee反應(yīng)---遇鉬酸銨硫酸溶液顯紫色,繼變藍(lán)色,最后變?yōu)樽厣,F(xiàn)在各國(guó)藥典仍采用這些顏色反應(yīng)為法定的鑒別方法。嗎啡作用于阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用,臨床主要用于抑制劇烈疼痛,亦用于麻醉前給藥。但最大缺點(diǎn)是具有成癮性和抑制呼吸中樞等嚴(yán)重副作用,故忌持續(xù)應(yīng)用。第十一頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件2、半合成(héchéng)嗎啡
嗎啡具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用,但有成癮性、耐受性、呼吸抑制、嘔吐、便秘以及產(chǎn)生欣快幻覺(huànjué)等副作用。為了增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用,降低其副作用尤其是成癮性,對(duì)嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了一系列衍生物,并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行。嗎啡的結(jié)構(gòu)中有很多活性基團(tuán)可以進(jìn)行修飾,如3位酚羥基、6位醇羥基、7,8位間的雙鍵、17位氮原子的取代基等,對(duì)這些結(jié)構(gòu)片斷進(jìn)行修飾和改造得到許多各具特色的新的藥物。第十二頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件嗎啡結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾第十三頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件(1)3-酚羥基(qiǎngjī)
將嗎啡3位酚羥基進(jìn)行?;蛲榛?,導(dǎo)致鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)活性降低,同時(shí)成癮性也下降。如可待因(codeine)的鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的1/7,鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4,呼吸抑制、耐受性、成癮性等均較嗎啡輕,作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥,是臨床最有效的鎮(zhèn)咳藥之一??诜蚣∽⒕樟己?。第十四頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件(2)6位醇羥基(qiǎngjī)
將嗎啡6位醇羥基進(jìn)行烴化、?;?,鎮(zhèn)痛活性和成癮性均增加。當(dāng)3位和6位的兩個(gè)羧基均被乙?;吹煤B逡?Heroin),其鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)是嗎啡的5-10倍,1874年上市用于臨床。但更易成隱、產(chǎn)生耐受性和依賴性,所以被列為禁用的毒品。
珍惜生命(shēngmìng),遠(yuǎn)離毒品!第十五頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件(3)7,8位雙鍵(shuānɡjiàn)氫化還原將嗎啡7,8位雙鍵氫化還原,同時(shí)6位羥基氧化成酮,得雙氫嗎啡酮(Hydromorphone),其鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)8倍。在雙氫嗎啡酮分子的14位引入羥基,得羥嗎啡酮(oxymorPhone),其鎮(zhèn)痛作用10倍于嗎啡,但二者的成癮性均較嗎啡更高。在雙氫嗎啡酮的5位引入甲基得到美托酮(Metopon),其鎮(zhèn)痛作用與成癮性分離較為顯著,鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)3倍,而且成癮性小,可以口服,是較嗎啡為優(yōu)的鎮(zhèn)痛藥。但制備困難(kùnnɑn),妨礙其應(yīng)用。第十六頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件(4)嗎啡l7位氮原子上的甲基被不同(bùtónɡ)的基團(tuán)取代
嗎啡l7位氮原子上的甲基被不同的基團(tuán)取代后可以決定其為激動(dòng)劑還是拮抗劑。如被苯乙基取代后得到苯乙基嗎啡,鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的14倍。如被烯丙基、環(huán)丙烷(bǐnɡwán)甲基或環(huán)丁烷甲基等3-5個(gè)碳的取代基取代后,則鎮(zhèn)痛作用減弱,成為拮抗性占優(yōu)勢(shì)的藥物。第十七頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件如烯丙嗎啡(Nalorphine)是阿片受體的部分激動(dòng)劑,其鎮(zhèn)痛作用極弱,有較強(qiáng)的拮抗嗎啡的中樞抑制作用,幾無(wú)成癮性,臨床上只作為嗎啡中毒解救劑。納洛酮(Naloxone)和納曲酮(Naltrexone)是阿片受體完全拮抗劑,拮抗作用為烯丙嗎啡的10-20倍,是研究阿片受體的重要(zhòngyào)工具藥,臨床上用于解救嗎啡類藥物中毒,解除呼吸抑制并使血壓上升。第十八頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件蒂巴因結(jié)構(gòu)(jiégòu)修飾
(5)在對(duì)嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的研究過程中,發(fā)現(xiàn)了許多以均以阿片中天然存在的生物堿蒂巴因?yàn)樵辖?jīng)半合成而得的高效鎮(zhèn)痛藥物。如埃托啡在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(shíyàn)中鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1000-l0000倍,在人體實(shí)驗(yàn)中為嗎啡的200倍,但其治療指數(shù)低,不能用于臨床,可用作研究阿片受體的工具藥物,也用于大動(dòng)物的捕捉和控制。將其氫化得雙氫埃托啡的鎮(zhèn)痛作用比埃托啡更強(qiáng),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其戒斷癥狀及精神依賴性均明顯低與嗎啡。第十九頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件蒂巴因第二十頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件
與嗎啡的構(gòu)效關(guān)系相似,通過改變N-取代基也可以得到拮抗(jiékànɡ)性鎮(zhèn)痛藥。如氮上取代基為環(huán)丙烷甲基的丁丙諾啡為長(zhǎng)效拮抗(jiékànɡ)性鎮(zhèn)痛藥,其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡30倍,作用時(shí)間為嗎啡的2倍,無(wú)成癮性和明顯的副作用,是緩解晚期癌癥疼痛或手術(shù)后疼痛的理想藥物。第二十一頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件
二、合成(héchéng)鎮(zhèn)痛藥
上述嗎啡衍生物保留了嗎啡的基本母環(huán),結(jié)構(gòu)復(fù)雜,合成困難,而且大多數(shù)沒有解決嗎啡毒性大、易成癮等副作用。因此,人們長(zhǎng)期以來為尋找結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、不成癮和副作用小的鎮(zhèn)痛藥而不懈努力,對(duì)嗎啡結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化,開展了大量的結(jié)構(gòu)改造研究工作,從而發(fā)現(xiàn)了一些(yīxiē)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、效果較好的鎮(zhèn)痛藥,按結(jié)構(gòu)分為嗎啡喃類、苯嗎喃類、哌啶類、氨基酮類及其他類。第二十二頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件1、嗎啡(mafēi)喃類
將嗎啡結(jié)構(gòu)(jiégòu)中的4,5位氧橋(E環(huán))除去后的母環(huán)為嗎啡喃。鎮(zhèn)痛作用10倍于嗎啡,對(duì)減輕中度至重度疼痛作用安全(ānquán)有效鎮(zhèn)痛作用為嗎啡4倍,可口服第二十三頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件
將嗎啡結(jié)構(gòu)中的4,5位氧橋(E環(huán))除去后的母環(huán)為嗎啡喃(Morphinane)。其結(jié)構(gòu)中D/C環(huán)呈順式,C/D環(huán)呈反式,與嗎啡立體(lìtǐ)結(jié)構(gòu)相同。如左啡諾的鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的4倍,可以口服.作用時(shí)間可維持8h,已用于臨床。通過改變N-取代基而發(fā)現(xiàn)的布托啡諾為一拮抗性鎮(zhèn)痛藥(所謂拮抗性鎮(zhèn)痛藥是指一種藥物對(duì)阿片受體某一亞型有激動(dòng)作用,而對(duì)另一種亞型有拮抗作用,即具有激動(dòng)—拮抗雙重作用的藥物,此類藥物一般成隱性很小),鎮(zhèn)痛作用10倍于嗎啡,對(duì)減輕中度至重度疼痛作用安全而有效。通過這類化合物的合成,不僅發(fā)現(xiàn)了具有新特點(diǎn)的鎮(zhèn)痛藥,而且也確立了嗎啡的碳、氮骨架,對(duì)進(jìn)一步確定嗎啡的絕對(duì)構(gòu)型起到了重要作用。由此得出通過簡(jiǎn)化嗎啡結(jié)構(gòu)可以得到高效低毒的鎮(zhèn)痛藥,提示人們復(fù)雜的嗎啡結(jié)構(gòu)不是活性必需的。第二十四頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件
2、苯嗎喃類
在嗎啡喃結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)一步簡(jiǎn)化,將C環(huán)打開,僅保留A、B、D環(huán),則得到(dédào)苯嗎喃類衍生物,為了使其立體結(jié)構(gòu)與嗎啡更相似,可在C環(huán)的位置上保留小的烴基作為C環(huán)的殘基。嗎啡(mafēi)嗎啡(mafēi)喃苯嗎啡類第二十五頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件
鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡(mafēi)的1/3,但幾無(wú)成癮性,是第一非麻醉性鎮(zhèn)痛藥,也屬于拮抗性鎮(zhèn)痛藥。非麻醉性鎮(zhèn)痛藥,不僅(bùjǐn)有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用,而且有安定、肌松作用。第二十六頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件3、哌啶類哌啶類可以(kěyǐ)看作是嗎啡保留A和D環(huán)的類似物。苯嗎啡(mafēi)類哌啶類臨床(línchuánɡ)上使用的第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥,其鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10,但成癮性也小。第二十七頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件
1939年在研究阿托品類似物時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)了哌替啶,不僅有解痙作用,而且有鎮(zhèn)痛作用,是臨床上使用的第一個(gè)合成鎮(zhèn)痛藥。其鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10,但成癮性亦小,其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單便于合成,促進(jìn)了合成嗎啡代用品的發(fā)展。對(duì)哌替啶的結(jié)構(gòu)改造得到一系列藥物,結(jié)構(gòu)改造主要為氮原子上取代基的改變、酯基的改變及環(huán)上取代基的引入等。第二十八頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件哌替啶結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用增強(qiáng)2倍于嗎啡(mafēi)12倍于嗎啡第二十九頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件4-苯氨基(ānjī)哌啶類
在哌啶和苯環(huán)(běnhuán)之間插入氮原子,得到4-苯氨基哌啶類,為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。如芬太尼的鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的80-150倍,為哌替啶的500倍,亦有成癮性性,,作用強(qiáng)而快,但持續(xù)時(shí)間短,可用于手術(shù)中輔助麻醉。之后又發(fā)現(xiàn)了一系列衍生物,如舒芬太尼,阿芬太尼等強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用800倍于嗎啡,阿芬太尼的作用50倍于嗎啡,作用快、維持時(shí)間短,臨床常用于手術(shù)中輔助麻醉。第三十頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件4、氨基(ānjī)酮類
只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)與堿性氮原子,將其余的四個(gè)環(huán)均斷開,為開鏈結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛藥。這類藥物的發(fā)現(xiàn)為合成(héchéng)鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展開辟了新領(lǐng)域。如美沙酮及其類似物右丙氧芬,副作用與成癮性較小。第三十一頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件5、其他(qítā)類曲馬朵為具有嗎啡樣作用的環(huán)已烷衍生物,起效迅速,可持續(xù)數(shù)小時(shí),短時(shí)應(yīng)用成癮性小,副作用小,可用于中重度急慢性疼痛。萘福泮為非成癮性鎮(zhèn)痛藥,適用于手術(shù)后疼痛、牙痛、癌癥(áizhènɡ)疼痛及燒傷等與嗎啡不產(chǎn)生交叉耐藥性,也不拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。布桂嗪顯效快,鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)活性為嗎啡的1/3,適用于癌癥疼痛及偏頭痛、三叉神經(jīng)痛及中度創(chuàng)傷疼痛等。第三十二頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)物質(zhì)
阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用具有高效性及立體專屬性如嗎啡僅左旋體有效,并有特異的拮抗劑(如納洛酮),說明該類藥物可能是通過與體內(nèi)特定受體結(jié)合而起作用的。1973年瑞典和美國(guó)都宣布在動(dòng)物腦內(nèi)找到了阿片(āpiàn)受體。而阿片類鎮(zhèn)痛藥只是外源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì),體內(nèi)既然存在阿片受體,必然應(yīng)省內(nèi)源性配體(鎮(zhèn)痛物質(zhì))的存在。1975年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)找到兩個(gè)具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性的多肽,稱為腦啡肽(Enkephalm),即亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽,是兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的五肽,僅碳端殘基不同,一個(gè)為亮氨酸,另一個(gè)為甲硫氨酸。第三十三頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件第三十四頁(yè),共三十八頁(yè)。編輯課件內(nèi)啡肽
繼腦啡肽后,人們陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)多種內(nèi)源性肽類物質(zhì),統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽(End。rphins)例如:α-內(nèi)啡肽為16肽,β-內(nèi)啡肽為31肽,γ-內(nèi)啡肽為17肽,均具有(jùyǒu)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性但外源性腦啡肽不能透過血腦屏障,而且體
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