抗糖尿病抗AD釩配合物藥物開發(fā)

抗糖尿病/抗AD釩配合物藥物開發(fā)

項目簡介研發(fā)背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’sdisease,簡稱AD）是目前影響人類健康和社會發(fā)展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯(lián)系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關的糖尿病并發(fā)癥。最新的研究表明，目前方式的嚴格血糖控制并不能給大多數(shù)病人帶來降低糖尿病并發(fā)癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風險。因此，美國醫(yī)師協(xié)會(ACP)建議：大多數(shù)2型糖尿病患者的控制目標應該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發(fā)癥的目標可由釩配合物藥物實現(xiàn)?？固悄虿♀C配合物曾經在2009年前在美國進入二期臨床研究。但由于美國金融危機影響和當時測試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發(fā)在2009年終止。本研究室從2009年通過長期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機制，通過理性藥物設計，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識產權的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動物上具有良好的控糖和預防并發(fā)癥的療效，并且明顯延長了動物的壽命。而在APPS1動物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對腦組織的損傷，成功維持動物的記憶和認知水平。前景預測：VOdmada有望開發(fā)成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發(fā)策略可根據(jù)市場及FDA政策擇優(yōu)選擇。成果特點：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比?，F(xiàn)有藥物均以胰島素及其信號通路為靶點，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調節(jié)細胞應激響應為起點，發(fā)揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號轉導，發(fā)揮胰島素增敏和促進腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當于現(xiàn)有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用；調節(jié)未折疊蛋白響應，促進Grp78表達，進而發(fā)揮保護胰島細胞和促進胰島細胞恢復的作用；調節(jié)線粒體應激，促進Grp75表達，進而發(fā)揮保護腦神經細胞作用；減肥和壽命延長作用（藥理分子機制有待闡釋）。項目團隊楊曉達教授畢業(yè)于北京大學，獲教育部新世紀優(yōu)秀人才（2004）。中華預防醫(yī)學會自由基醫(yī)學專委會常委和JournalofInorganicBiochemistry、《中國稀土學報》（中英文版）、ChineseJournalofPharmaceuticalSciences等編委。楊曉達教授主要從事細胞無機化學研究，致力于代謝性疾病相關的金屬代謝和細胞信號轉導，進而基于ADMET-Act一體化策略進行藥物的理性設計和開發(fā)。應用范圍二型糖尿病治療；一型糖尿病輔助治療；AD治療以及糖尿病并發(fā)AD的預防。項目階段已完成實驗室階段的研究(包括動物實驗的藥效、藥代和毒性部分）。知識產權已申請相關專利。合作方式技術轉讓、技術許可、技術入股、合作開發(fā)。