PPI的合理應(yīng)用藥學(xué)部課件

PPI的合理應(yīng)用

河南省人民醫(yī)院

方鳳琴

前言

?

上世紀(jì)80年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI)的問世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來了里程碑式的進(jìn)步，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占75%的份額，并有逐年擴(kuò)大的趨勢。然而，由于其過度使用而帶來的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問題。

主要內(nèi)容

?PPI適應(yīng)癥

?PPI作用機(jī)理研究

?PPI臨床應(yīng)用中的問題

主要內(nèi)容

?PPI適應(yīng)癥

?PPI作用機(jī)理研究

?PPI臨床應(yīng)用中的問題

適應(yīng)癥

?治療性用藥使用指征

?藥物相關(guān)性損害的預(yù)防

?應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防

適應(yīng)癥—常見疾病治療性用藥指征

?胃食管反流病

?幽門螺旋桿菌感染

?消化性潰瘍

?非靜脈曲張性上消化道出血

?急性胰腺炎

適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防

?抗血小板藥物

?非甾體抗炎藥

?糖皮質(zhì)激素

適應(yīng)癥--SU預(yù)防(美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì))?具有下列一項(xiàng)高危因素：

?1.呼吸衰竭（機(jī)械通氣超過48小時(shí)）；

?2.凝血機(jī)制障礙；

?3.燒傷面積>35%；

?4.器官移植或部分肝切除；

?5.多發(fā)傷；

?6.腎功能不全或肝功能衰竭；

?7.脊髓損傷

適應(yīng)癥--SU預(yù)防

?同時(shí)具有以下兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素：

?1.敗血癥；

?2.監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間>1周；

?3.潛血持續(xù)天數(shù)≥6天；

?4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫化可的松=潑尼62.5mg/d=甲潑50mg/d=地塞米松9.375mg/d)

（美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)）

適應(yīng)癥--SU預(yù)防(中華醫(yī)學(xué)會(huì)）

?(1)高齡(年齡≥65歲);?(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困

?

難大手術(shù)等);?(3)合并休克或持續(xù)低血壓;?(4)嚴(yán)重全身感染;?(5)并發(fā)MODS、機(jī)械通氣>3d;?(6)重度黃疸;?(7)合并凝血機(jī)制障礙;

適應(yīng)癥--應(yīng)激性潰瘍預(yù)防

?(8)臟器移植術(shù)后;?(9)長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng);?(10)1年內(nèi)有潰瘍病史;

?《應(yīng)激性潰瘍防治建議》中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)2002年

圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防

?術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī):對(duì)擬作重大手術(shù)的病人,估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者,可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥,以提高胃內(nèi)pH值。

?療程：建議患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、術(shù)后可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時(shí)機(jī)。但對(duì)于存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊?，則建議至能經(jīng)口進(jìn)食滿足所需營養(yǎng)時(shí)停藥。

適應(yīng)癥-化療止吐

適應(yīng)癥-機(jī)械通氣

LOGO主要內(nèi)容

?PPI的適應(yīng)癥

?PPI作用機(jī)理研究

?PPI臨床應(yīng)用中的問題

泌酸機(jī)制

?興奮胃酸分泌包括神經(jīng)和激素兩種途徑，在胃粘膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體

PPI作用的靶位

?器官水平：胃

?細(xì)胞水平：壁細(xì)胞

?亞細(xì)胞水平：分泌小管

?分子水平：質(zhì)子泵(H+K+-ATP酶）

?分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)

(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期

分泌期

(1)細(xì)胞內(nèi)分泌小管；(2)小管泡系統(tǒng)；(3)高爾基復(fù)合體；

(4)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(5)線粒體；(6)微絨毛

PPI的作用模式圖

PPI作用機(jī)理研究

活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔內(nèi)的壁細(xì)胞膜上

靜息泵存在于胃壁細(xì)胞胞漿內(nèi)，無泌酸功能，處于儲(chǔ)備狀態(tài)

當(dāng)壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)(如進(jìn)食)時(shí)，大部分靜息泵將轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮生理功能。PPI對(duì)活性泵有

作

用，對(duì)

于靜

息

泵

無

作

用。

PPI為何對(duì)胞漿內(nèi)的‘靜止泵'無作用

PPI作用機(jī)理研究

?因?yàn)镻PI的作用部位在細(xì)胞膜上，故只對(duì)前者產(chǎn)生抑制作用，對(duì)位于細(xì)胞內(nèi)的后者無作用

起效時(shí)間與維持時(shí)間

?對(duì)質(zhì)子泵的抑制作用具不可逆性，只有當(dāng)新的酶生成并插入壁細(xì)胞膜上時(shí)，質(zhì)子泵泌酸的功能才能得以恢復(fù)。

質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程

起效時(shí)間

?質(zhì)子泵再生主要在夜間完成。

早

餐

前

服

用PPI，約有75%的質(zhì)子泵處于激活狀態(tài)而被抑制，

?其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨

服

后

再

抑

制

其75%。

此

外，每

天

約

有25%質(zhì)子泵再生

?此過程需約2-3天（雷貝拉唑除外）。

?王家駹

胃食管反流病與質(zhì)子泵抑制劑.中華消化雜志,2003,23（3）：176-180

維持時(shí)間

?PPI作用消退的三種機(jī)制

?機(jī)制1：胞漿內(nèi)的‘靜止泵'補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜

?機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離

?機(jī)制3：重新合成新的質(zhì)子泵

半壽期54hCys822難以解離

3天達(dá)最大效應(yīng)

PPIH2RA不可逆性抑制PP

與活性PP接觸的機(jī)會(huì)

一定濃度的持續(xù)時(shí)間

競爭性拮抗H2受體

在受體處與His的濃度比

濃度

作用方式

決定因素

效應(yīng)依賴于

AUC(AreaUnderCurve)=濃度

?

時(shí)間

與藥物—PP的接觸機(jī)率呈正比

各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別

但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異

從藥理學(xué)角度

影響PPI臨床療效的決定因素

抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度

優(yōu)化PPI作用的主要途徑

延長單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間

LOGO主要內(nèi)容

?PPI適應(yīng)癥

?PPI作用機(jī)理研究

?PPI臨床應(yīng)用中的問題

1.PPI可否與H2RA同用?2.PPI可否與黏膜保護(hù)劑同用嗎？

3.靜推與靜滴制劑可以互換嗎？

4.吞咽困難患者如何使用口服PPI？

5.配制注意事項(xiàng)

6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效的影響

LOGO1.PPI可與H2RA合用嗎？

泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié)

PPIsH2RAPPI與H2RA不宜同時(shí)用!服用抗酸藥一小時(shí)以上再服PPI,不影響后者的療效。

EurJDrugMetabolPharmacokin1991;16:315.關(guān)于“夜

間

酸

突

破”

?臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI后，夜間會(huì)有超過1h的

時(shí)

間

胃

內(nèi)PH＜4.0，稱

為“夜

間

酸

突

破”現(xiàn)象（NAB）。

關(guān)于“夜

間

酸

突

破”

夜間質(zhì)子泵更新激活，產(chǎn)生的靜息泵逃逸質(zhì)子泵抑制劑;夜間睡眠期缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵少;生理節(jié)律使夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多，可能主要與組胺有關(guān)

關(guān)于“夜

間

酸

突

破”

?研

究

顯

示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者中有75%存在NAB.?其夜

間PH＞4的

時(shí)

間

僅

占51%，而

睡

前

加

服H2RA可提高到96%.?可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強(qiáng)代謝型的患者發(fā)生的比率較高

?睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。

?嚴(yán)厚文.奧美拉唑的臨床合理應(yīng)用.中國醫(yī)刊，2004,39(9):47-482.PPI可與黏膜保護(hù)劑同用嗎？

?質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。

?鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面，應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間。

該患者胃液PH測定

3.兩種靜脈制劑可以互換嗎??PPI水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定

?酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；

?堿性溶液:水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；

?對(duì)策：改變?nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑；

?推注制劑(水針):專用溶劑，pH9.0，盡早使用;?輸注制劑(粉針):5%GS或NS100ml,pH10,數(shù)小時(shí);?不宜相互替代：

?水針過度稀釋－pH近中性,降解;?粉針快速推注－pH11,靜脈炎。

4.有吞咽困難的患者，

各種口服PPI如何應(yīng)用？

PPI的作用部位是胃粘膜壁細(xì)胞，但不能直接和胃發(fā)揮作用，無論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過血液循環(huán)，到達(dá)壁細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮抑酸作用，但PPI為堿性藥物，對(duì)酸不穩(wěn)定，直接口服會(huì)被胃酸破壞，因此均設(shè)計(jì)為腸溶制劑，使藥物在腸道崩解后保持分子狀態(tài)利于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

PPI均為腸溶制劑

2001年,Astrazeneca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000多個(gè)腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混懸液飲服或通過鼻飼給藥,使給藥的靈活性也有很大提高，

LOGO哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?洛賽克（奧美拉唑）

和耐信（埃索美拉唑）

可以飲服。

而Pant（泮托）和Rab（雷貝）等單一腸溶制劑不可裂解用藥。

配制鼻飼混懸液注意事項(xiàng)

?可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。

?通過胃管給藥：1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時(shí)需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。4.將注射器插入管，并保持此位置。5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無液體。7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。

5.配制問題

?溶媒選擇：

?所有PPI都有水溶性差、對(duì)酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常見的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。

?不同溶媒的pH值范圍不同：0.9％氯化鈉注射液pH值為4.5～7.0，5%葡萄糖注射液pH值為3.2～5.5。

?加入PPI后溶液的pH有差異，穩(wěn)定性也不同。

5.配制問題

?稀釋后保存時(shí)間：

?稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光，同時(shí)應(yīng)注意稀釋后的保存時(shí)間不同。

?奧美拉唑(國產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑4h，蘭索拉唑24h(為國外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù))，埃索美拉唑12h

通用名

商品名

用法

溶媒品種

溶媒量（ml）

配制后保存時(shí)間

奧美拉唑

奧克

靜脈推注

專用溶媒

10＜2h奧美拉唑

奧西康

靜脈滴注

生理鹽水

100＜4h5%葡萄糖

100＜4h奧美拉唑

洛賽克

靜脈滴注

生理鹽水

100-

5%葡萄糖

100-

埃索美拉唑

耐信

靜脈推注

生理鹽水

5＜12h靜脈滴注

生理鹽水

100＜12h泮托拉唑鈉

泮立蘇

靜脈滴注

生理鹽水

100-250＜4h泮托拉唑鈉

韋迪

靜脈滴注

生理鹽水

100-

古密欣

靜脈滴注

生理鹽水

100-250＜4h蘭索拉唑

悅康

靜脈滴注

生理鹽水

100（應(yīng)使用過濾器）-

我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說明對(duì)比

最好用生理鹽水100ml稀釋，配制后4h內(nèi)使用。

6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)

對(duì)藥效有影響嗎？

6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)

?研究表明，用藥時(shí)間對(duì)其

持續(xù)抑酸有顯著影響:晨起服用奧美拉唑(20mg)，胃內(nèi)PH＞3的持續(xù)時(shí)間約為14h;夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)PH達(dá)到同樣水平的時(shí)間只持續(xù)9h。

6.PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)

?因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被

抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯;而早晨是壁