過敏性鼻炎哮喘綜合征的診斷和治療

過敏性鼻炎-哮喘綜合征的診斷和治療山東青島第五人民醫(yī)院過敏免疫科李明華臨床上已發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎和哮喘病往往同時(shí)存在，兩者的密切關(guān)系源于呼吸道的連續(xù)性和發(fā)病機(jī)制的相似性。近年來先后有學(xué)者提出了過敏性鼻炎-哮喘綜合癥(CombinedAllergicRhinitisandAsthmaSyndrome，CARAS)、哮喘-鼻炎關(guān)聯(lián)癥(asthma-rhinitisassociation)、“過敏性鼻支氣管炎”(allergicrhinbronchitis)、“聯(lián)合呼吸道”(Unitedairways)等類似概念，最近世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)綜合了讀者反饋，已經(jīng)將CARAS以正式病名列入該組織網(wǎng)站的關(guān)鍵詞，并正式提出了這個(gè)新的醫(yī)學(xué)診斷術(shù)語。并認(rèn)為上下呼吸道疾病需要整體對(duì)待，進(jìn)行聯(lián)合診斷和聯(lián)合治療。1解剖和生理呼吸道起于鼻腔，終止于肺泡，解剖結(jié)構(gòu)、生理和免疫功能上呈連續(xù)性和相似性，因此鼻和支氣管及肺的關(guān)系非常密切。上、下呼吸道在功能上是相互關(guān)聯(lián)的，刺激鼻黏膜(如鼻激發(fā)試驗(yàn))可引起氣道反應(yīng)性改變。由于解剖學(xué)因素，過敏性鼻炎患者的鼻內(nèi)炎性分泌物可以經(jīng)鼻后孔和咽部流入或吸入肺內(nèi)，稱為鼻后滴漏綜合癥(postnasaldripsyndrome)。仰臥位睡眠時(shí)鼻內(nèi)炎性分泌物流入氣道可能是過敏性鼻炎發(fā)展為哮喘病的重要原因。呼吸方式的改變也是導(dǎo)致過敏性鼻炎和哮喘病關(guān)系密切的因素之一，由于鼻粘膜腫脹、鼻甲肥大和分泌物的潴留可導(dǎo)致鼻塞，使患者被迫從以鼻呼吸為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐钥诤粑鼮橹?，這樣過敏原可以避開鼻黏膜屏障而直接進(jìn)入下呼吸道而引發(fā)哮喘。然而，上呼吸道和下呼吸道是有差異的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管充血或鼻息肉導(dǎo)致的；而在下呼吸道，支氣管通氣功能障礙則主要是由支氣管的環(huán)狀平滑肌收縮和氣道黏膜炎癥水腫共同引起。在氣流吸入的物理機(jī)制方面，上呼吸道的物理過濾功能，共鳴作用，散熱和濕潤功能，可使大于5-6微米的吸入顆粒阻擋在鼻腔，并使吸入支氣管的空氣保持濕潤且接近37°C。上呼吸道物理功能的失調(diào)可導(dǎo)致下呼吸道穩(wěn)態(tài)變化。在哮喘病人因用口過度換氣，吸入高流量的冷空氣，可降低FEV］并增加氣道通氣阻力。2發(fā)病機(jī)制早在上世紀(jì)60年代就觀察到了過敏性鼻炎和過敏性哮喘之間的聯(lián)系，流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，罹患鼻炎可以大大增加哮喘病的危險(xiǎn)性。實(shí)際上CARAS的上、下呼吸道病理學(xué)改變分別是發(fā)生在鼻部和支氣管的過敏性炎癥。鼻和支氣管的炎癥在發(fā)病誘因、遺傳學(xué)改變、局部的病理學(xué)改變、機(jī)體免疫功能異常和發(fā)病機(jī)制等方面均非常相似。CARAS的發(fā)病機(jī)制與I型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，病理學(xué)是以全呼吸道的嗜酸性粒細(xì)胞增高為特征的過敏性炎癥?；颊叩奶貞?yīng)癥(atopy)是其發(fā)病的主要因素，而體現(xiàn)特應(yīng)癥的主要指標(biāo)是體內(nèi)的總IgE和特異性IgE水平增高。當(dāng)患者接觸特異性過敏原如草或樹木花粉可引起間歇性癥狀，即間歇性/季節(jié)性過敏性鼻結(jié)膜炎和/或哮喘。而常年存在的過敏原，如屋塵螨、霉菌和動(dòng)物皮毛則更易引起哮喘和/或鼻炎的持續(xù)癥狀。在某種程度上，過敏原的致敏性與過敏原的顆粒大小有關(guān)，因?yàn)榛ǚ弁ǔＶ睆郊s5微米大小，非常容易被上呼吸道的屏障所過濾，所以花粉過敏以上呼吸道癥狀為主，當(dāng)患者出現(xiàn)鼻塞而改用口腔呼吸時(shí)，由于避開了上呼吸道的濾過功能，因此就可導(dǎo)致下呼吸道的癥狀。由于屋塵螨、霉菌抱子和寵物過敏原較小(直徑約1微米)因此容易進(jìn)入下呼吸道而誘發(fā)哮喘。免疫病理學(xué)已經(jīng)證實(shí)在上、下呼吸道的慢性過敏性炎癥是相似的，有著相似種類的炎癥細(xì)胞滲出如嗜酸性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞、肥大/嗜堿細(xì)胞以及IgE的參與，參與的細(xì)胞因子也是相似的，如IL-4、IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF和多種炎性介質(zhì)等。對(duì)吸入過敏原后的全身免疫學(xué)反應(yīng)，過敏性鼻炎和哮喘是一致的：①過敏原可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，T淋巴細(xì)胞在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，T細(xì)胞通過合成和釋放細(xì)胞因子導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集到氣道并活化，從而發(fā)揮其效應(yīng)功能；②細(xì)胞因子種類和數(shù)量發(fā)生改變，如IL-4、IL-5、IL-13產(chǎn)生增多和Y-干擾素合成減少；③可使體內(nèi)IgE水平增高，和其他過敏性疾病一樣，體內(nèi)總IgE水平和特異性IgE水平增高是CARAS的主要特征和重要診斷指標(biāo)，IgE水平的高低和特應(yīng)癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；④可使外周血嗜酸粒細(xì)胞和組織肥大細(xì)胞/嗜堿細(xì)胞增多。目前有關(guān)CARAS的研究焦點(diǎn)是局部發(fā)病機(jī)制，例如呼吸道局部IgE的合成機(jī)制和選擇性T細(xì)胞的分化機(jī)制。這些局部機(jī)制決定著吸入過敏原后的炎癥反應(yīng)是在上呼吸道還是在下呼吸道表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞的脫落在支氣管比在鼻腔更加明顯。大多數(shù)哮喘患者在電鏡下證實(shí)有氣道重塑，但是鼻炎患者可以沒有這么明顯的變化而保持鼻黏膜的完整性。為什么鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人則不能，其原因可能是鼻黏膜上皮細(xì)胞可以合成和釋放具有關(guān)鍵作用的抗炎物質(zhì)的能力，這些抗炎物質(zhì)可抑制嗜酸性粒細(xì)胞引起的炎癥損傷。3診斷CARAS的診斷和治療應(yīng)該分別參考WHO在2001年制定的過敏性鼻炎的工作報(bào)告和在2002年制定的哮喘病創(chuàng)議。前者包括《過敏性鼻炎對(duì)哮喘的影響》(Allergicrhinitisanditsimpactonasthma簡稱ARIA)、《過敏性鼻炎的診斷和治療指南》和ARIA手冊(cè)；后者包括＜＜全球哮喘病防治創(chuàng)議＞＞(GlobalInitiativeforAsthma，簡稱GINA)、《全球哮喘治療和預(yù)防策略——NHLBI/WHO會(huì)議工作報(bào)告》等文件。由于過敏性鼻炎和哮喘病均是I型變態(tài)反應(yīng)，兩者在病因、免疫學(xué)和發(fā)病機(jī)制等方面均非常相似，因此兩者的診斷手段和治療方法有許多相似之處，借助CARAS這一新的診斷名稱對(duì)兩病進(jìn)行聯(lián)合診斷和聯(lián)合治療，可同時(shí)提高兩病的診斷準(zhǔn)確率和減少藥物的重復(fù)使用，從而大大減少了誤診率和提高了臨床療效。CARAS的診斷即是過敏性鼻炎和哮喘病的聯(lián)合診斷。所有過敏性鼻炎和/或鼻竇炎患者均應(yīng)該通過仔細(xì)詢問病史、癥狀和體征來判斷有無合并下呼吸道癥狀，懷疑者應(yīng)進(jìn)行氣道反應(yīng)性測定或支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)來判斷是否同時(shí)伴有哮喘。對(duì)于暫時(shí)無喘息癥狀的過敏性鼻炎患者應(yīng)通過非特異性或特異性氣道反應(yīng)性測定進(jìn)行評(píng)估;有喘息癥狀的可疑患者可進(jìn)行支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。對(duì)于以哮喘為主要表現(xiàn)的患者也應(yīng)該詢問有無間歇或持續(xù)的鼻部癥狀，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行鼻鏡檢查，必要時(shí)做特異性鼻粘膜激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行判別。過去許多假設(shè)認(rèn)為鼻炎可以使哮喘惡化，而Kanani的研究發(fā)現(xiàn)，與當(dāng)前的假設(shè)相反，在有鼻部癥狀的過敏性哮喘患者，其哮喘病的嚴(yán)重程度是較輕的，反之，在沒有鼻部癥狀的非過敏性哮喘，其哮喘病情比有鼻部癥狀的過敏性哮喘患者更為嚴(yán)重。CARAS的診斷主要依靠病史、癥狀和免疫學(xué)檢查，詳細(xì)的現(xiàn)病史對(duì)診斷、鑒別診斷、判斷嚴(yán)重程度和療效的評(píng)價(jià)是非常重要的。4.1具有典型的過敏癥的病史(包括過敏性疾病家族史、本人嬰幼兒濕疹或哮喘病史)和典型的臨床癥狀。4.2癥狀的主要表現(xiàn)為上、下呼吸道的過敏癥狀，包括鼻癢、噴嚏頻頻、流清鼻涕、鼻塞、咳嗽和喘息等癥狀。這些癥狀可突然發(fā)作，也可自行緩解或經(jīng)治療后較快消失。鼻部癥狀往往在早晨加劇，而哮喘往往在夜間加重。某些患者往往還伴有過敏性結(jié)膜炎的癥狀如眼癢、流淚等。4.3特異性免疫試驗(yàn)隨著過敏原的標(biāo)準(zhǔn)化，為大多數(shù)吸入性過敏原提供了令人滿意的診斷性試劑，使變態(tài)反應(yīng)性疾病的診斷水平大為提高。特異性免疫試驗(yàn)包括：過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、血清過敏原特異性IgE測定、過敏原鼻黏膜或支氣管激發(fā)試驗(yàn)等。特異性免疫試驗(yàn)不僅為CARAS的診斷提供佐證，對(duì)判斷患者的過敏原種類和對(duì)過敏原的過敏程度也有幫助。因此，所有懷疑CARAS患者在有條件時(shí)均應(yīng)檢查特異性免疫診斷試驗(yàn)。4.4分期和分類：可將CARAS的病情分為三個(gè)階段：①單純過敏性鼻炎，不伴氣道高反應(yīng)性也無哮喘；②過敏性鼻炎伴有氣道高反應(yīng)性，但無哮喘癥狀；③過敏性鼻炎伴有哮喘和氣道高反應(yīng)性。其實(shí)過敏性鼻炎能否發(fā)展為哮喘病，與接觸過敏原的數(shù)量和濃度有密切關(guān)系。根據(jù)ARIA，過敏性鼻炎應(yīng)按照發(fā)病的持續(xù)時(shí)間分為間歇性和持續(xù)性；按照癥狀是否對(duì)生活質(zhì)量造成影響，分為輕度和中重度；并根據(jù)主要癥狀分為噴嚏流涕型和鼻塞型。根據(jù)GINA，哮喘病按照病情將哮喘病分為急性發(fā)作期(exacerbation)、慢性持續(xù)期(persistent)；急性發(fā)作期分為輕、中、重和危重四度；慢性期分為間歇發(fā)作、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)。隨著CARAS這一概念的提出，過敏性鼻炎是發(fā)展成哮喘的危險(xiǎn)因素這一概念已經(jīng)過時(shí)，而應(yīng)認(rèn)為過敏性鼻炎是CARAS的早期階段。但是對(duì)于某些其他類型的持續(xù)性鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉，仍然可能是哮喘病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已知鼻竇炎和哮喘可以同時(shí)存在，特別是兒童和過敏性體質(zhì)患者，副鼻竇炎經(jīng)常和下呼吸道疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。通過內(nèi)窺鏡檢查證實(shí)，在50%以上的哮喘兒童中有鼻竇炎和/或扁桃體炎。因?yàn)楸歉]和鼻黏膜有密切的解剖關(guān)系，所以很少發(fā)現(xiàn)僅僅有鼻竇炎而沒有鼻黏膜炎癥的情況，更接近這種情況的術(shù)語是鼻■鼻竇炎(rhinosinusitis)。被細(xì)菌感染的鼻竇是一個(gè)細(xì)菌極易繁殖的地方，其經(jīng)常可加重哮喘病情。由革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁分泌的內(nèi)毒素具有強(qiáng)力的致炎作用，已證實(shí)吸入內(nèi)毒素可誘發(fā)哮喘病患者的氣道高反應(yīng)性和哮喘發(fā)作。4治療一旦確診CARAS就應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合治療。聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)是既可降低兩種疾病分別治療時(shí)所帶來的高費(fèi)用，又可以降低哮喘病的復(fù)發(fā)幾率。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)哮喘病患者伴隨過敏性鼻炎時(shí)，分別治療往往可以增加醫(yī)療費(fèi)用和降低生命質(zhì)量，伴有過敏性鼻炎的哮喘患者已經(jīng)成為醫(yī)療費(fèi)用最高的疾病之一，研究調(diào)查了34000多例哮喘病患者，結(jié)果表明在沒有過敏性鼻炎的哮喘病患者，其醫(yī)療費(fèi)用僅僅是過敏性鼻炎合并哮喘病患者的一半左右。Corren的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)伴有過敏性鼻炎的哮喘患者來講，積極治療鼻炎可以顯著減少哮喘病人急診和住院的次數(shù)。因此，對(duì)CARAS進(jìn)行聯(lián)合治療可以降低醫(yī)療費(fèi)用。其治療原則是針對(duì)過敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎癥進(jìn)行聯(lián)合抗炎治療，同時(shí)應(yīng)對(duì)患者的過敏性體質(zhì)進(jìn)行治療。具體治療方法包括經(jīng)鼻吸入進(jìn)行上、下呼吸道聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療、抗組胺藥物治療、變應(yīng)原疫苗治療和其他免疫治療。4.1上、下呼吸道的聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素治療根據(jù)ARIA和GINA的內(nèi)容，過敏性鼻炎和哮喘病的抗炎治療均以吸入糖皮質(zhì)激素為主。對(duì)過敏性鼻炎進(jìn)行早期抗炎治療對(duì)減少哮喘病的發(fā)生和降低嚴(yán)重程度是非常重要的。過去通常經(jīng)鼻和經(jīng)口分別吸入進(jìn)行上、下呼吸道的抗炎治療，而目前一旦患者被診斷為CARAS，就應(yīng)借助特殊的口鼻兩用霧化罐，采用經(jīng)鼻吸入糖皮質(zhì)激素同時(shí)進(jìn)行上、下呼吸道聯(lián)合抗炎治療。這樣可使患者避免藥物的重復(fù)使用，降低了吸入糖皮質(zhì)激素的劑量和減少了副作用，從而大大提高了治療指數(shù)，并降低了醫(yī)療費(fèi)用。同時(shí)由于簡化了治療程序，提高了治療的依從性。更為重要的是，通過聯(lián)合治療一個(gè)階段后，可以僅僅通過控制過敏性鼻炎來預(yù)防哮喘的發(fā)作，使哮喘病的防治更為主動(dòng)和簡單。研究已表明，經(jīng)鼻吸入糖皮質(zhì)激素不但可以改善過敏性鼻炎和哮喘癥狀，而且還可降低氣道高反應(yīng)性。作為一種上下呼吸道的聯(lián)合治療，在借助霧化罐經(jīng)鼻吸入糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)囑咐患者吸氣要盡量深一些，以便將藥物吸入支氣管內(nèi)。4.2抗組胺藥物：抗組胺治療是重要的輔助治療措施，既可以改善過敏性鼻炎，也可以減輕哮喘癥狀。由于CARAS為過敏性疾病，一旦確診就應(yīng)該盡早給予抗組胺藥物。有效地控制過敏性鼻炎可以避免大多數(shù)哮喘發(fā)作或避免哮喘加重，因此使用抗組胺藥物治療過敏性鼻炎對(duì)改善哮喘病的預(yù)后具有重要意義?？菇M胺藥物的普通劑量即可有效治療過敏性鼻炎來預(yù)防哮喘發(fā)作，加倍劑量可改善并發(fā)的哮喘癥狀。給予抗組胺藥加偽麻黃堿治療CARAS在改善鼻塞癥狀的同時(shí)，更可改善哮喘癥狀、提高PEF和減少支氣管擴(kuò)張劑的用量。在兒童，上呼吸道感染和哮喘加重能被連續(xù)的抗組胺藥治療所控制。在過敏性體質(zhì)兒童早期治療的研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)抗組胺藥治療可降低哮喘病的發(fā)病率。4.3變應(yīng)原疫苗治療：俗稱脫敏治療，是CARAS的重要治療方法之一，幾項(xiàng)研究已經(jīng)表明，在過敏性鼻炎的早期進(jìn)行免疫治療是有益的，可以減少哮喘的發(fā)生幾率。臨床上主要針對(duì)塵螨和各種花粉進(jìn)行脫敏治療。研究證實(shí)該療法能改變CARAS的自然進(jìn)程并可在停止治療后維持?jǐn)?shù)年的療效。近年來，許多學(xué)者主張舌下脫敏治療，由于舌下脫敏治療避免了反復(fù)注射的麻煩和痛苦，因此特別適合兒童。但需要更多的研究來比較舌下脫敏治療是否和注射脫敏治療具有同樣的療效。4.4抗-IgE單克隆抗體是一種針對(duì)人類IgE的重組單克隆抗體（商品名Xoalir），在治療過敏性鼻炎和哮喘中已經(jīng)取得了顯著療效。2003年5月正式獲FDA批準(zhǔn)上市。Xoalir在治療中-重度哮喘病和季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎均有效，已知Xoalir可以降低血清游離IgE水平，低調(diào)節(jié)周圍血嗜堿細(xì)胞的IgE受體，可顯著降低鼻部和支氣管的嗜酸細(xì)胞、肥大細(xì)胞、以及T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)目。研究表明，對(duì)已經(jīng)吸入高劑量激素仍然不能控制的哮喘病患者，Xoalir有顯著的益處。臨床資料提示，Xoalir可以改善伴有持續(xù)性過敏性鼻炎的哮喘病患者的喘息癥狀、提高生命質(zhì)量和控制急性發(fā)作，對(duì)Xoalir療效好的往往是在那些更嚴(yán)重的哮喘病患者中。這些給人留下深刻印象的臨床資料說明了Xoalir抗炎治療機(jī)制與抑制IgE有關(guān)°Xolair的臨床劑量是125mg?375mg，皮下注射，每2?4周一次。該藥可同