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(優(yōu)選)藥物肝損傷講解河北乙肝??漆t(yī)院當(dāng)前第1頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)臨床表現(xiàn)藥物性肝病的前驅(qū)癥狀,常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻癥樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫痛。嚴(yán)重者類似急性或亞急性肝壞死,發(fā)生出血傾向,腹水形成,肝昏迷以至死亡。它的肝外表現(xiàn),可有溶血性貧血,骨髓損傷、腎損傷,胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多。藥物性肝病病理表現(xiàn)多種多樣,肝內(nèi)所有細(xì)胞均會(huì)受到藥物的影響;而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。當(dāng)前第2頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制藥物性肝損害可因藥物的固有毒性引起,也可因用藥者的特異體質(zhì)導(dǎo)致。前者有劑量依賴性的,在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對(duì)固定的潛伏期;而后者則與遺傳素質(zhì)密切相關(guān),通常是無(wú)法預(yù)測(cè)的。當(dāng)前第3頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制固有毒性

藥物固有毒性引起的肝損害可以通過(guò)對(duì)肝臟細(xì)胞的直接和/或間接毒性作用造成。直接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)物理和/或化學(xué)的攻擊作用直接破壞肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)而影響其功能;間接毒性作用是指藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)選擇性地干擾或改變肝臟細(xì)胞的某些代謝途徑和功能,造成對(duì)肝臟的損害。直接毒性作用某些藥物代謝生成氧自由基,可使脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化,導(dǎo)致細(xì)胞膜蛋白變性或其他結(jié)構(gòu)損傷,直接破壞細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器。這種毒性作用從藥物進(jìn)入體內(nèi)即發(fā)生,最終可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和/或脂肪變性。間接毒性作用某些藥物通過(guò)選擇性地干擾肝臟細(xì)胞特定的代謝途徑,或通過(guò)共價(jià)結(jié)合改變分子結(jié)構(gòu)造成肝損傷。其結(jié)構(gòu)損傷繼發(fā)于某些代謝異常,這與直接毒性作用恰恰相反。換句話說(shuō),直接毒性作用好似發(fā)射霰彈,而問(wèn)接毒性作用更象是一次狙擊。藥物固有毒性引起肝損害的特點(diǎn):1、給予足夠劑量,基本上所有患者都將發(fā)生肝損害;2、攝入毒性劑量后數(shù)天內(nèi)就會(huì)有明顯的臨床表現(xiàn);3、可預(yù)測(cè)性毒物多數(shù)是在臨床前研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn))中鑒定出來(lái)。當(dāng)前第4頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制特異體質(zhì)有些藥物造成的肝損害是難以預(yù)計(jì)的,它是由特異的個(gè)體敏感性造成的,而非藥物固有毒性所致。目前研究認(rèn)為,這種肝損害與下述兩方面的機(jī)制有關(guān)。免疫因素有些藥物僅在極少數(shù)用藥者出現(xiàn)肝損害,且無(wú)劑量依賴性,這提示肝損害是對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)。這種肝損害通常潛伏期相對(duì)固定;再次給藥后立即復(fù)發(fā);多伴隨發(fā)熱、皮疹和血液中嗜酸性細(xì)胞增多等藥物過(guò)敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn);而且具有過(guò)敏的組織學(xué)改變,可見嗜酸性細(xì)胞在匯管區(qū)或肝小葉內(nèi)浸潤(rùn),有些用藥者可出現(xiàn)肉芽腫性炎癥。研究發(fā)現(xiàn),有些藥物的代謝產(chǎn)物可與肝臟細(xì)胞固有蛋白相結(jié)合形成抗原,引起免疫反應(yīng)。近來(lái)有些學(xué)者推測(cè),免疫反應(yīng)能與抗體依賴的淋巴細(xì)胞釋放損傷性淋巴因子有關(guān)。

代謝因素多種跡象表明免疫反應(yīng)與肝損害有關(guān),但也有少數(shù)用藥者并無(wú)藥物過(guò)敏的臨床表現(xiàn),這說(shuō)明有可能存在另一種特異體質(zhì)的肝損害機(jī)制,即一種代謝機(jī)制。目前推測(cè)其與參與藥物生物轉(zhuǎn)化的酶系異常有關(guān),這種代謝異常有可能是先天的,也有可能是因其他藥物的影響,還有可能是代謝產(chǎn)物失活障礙所造成的。這種肝損害的潛伏期通常變化較大,而且再次給藥后發(fā)生肝損害需數(shù)天甚至數(shù)周。特異體質(zhì)者藥物性肝損害特點(diǎn):1不可預(yù)測(cè)性;2僅發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì)),或有家族集聚現(xiàn)象;3與用藥劑量和療程無(wú)關(guān);4在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制;5具有免疫異常的指征;6可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。當(dāng)前第5頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝病的診斷l(xiāng)990年巴黎國(guó)際會(huì)議達(dá)成的有關(guān)藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí):“肝損傷”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下,ALT或結(jié)合膽紅素升高達(dá)正常上限2倍以上(ALT≥2N),或AST、AP溶血磷脂酸極性相似的磷脂(AP)和總膽紅素(TBil)聯(lián)合升高,且其中之一升高達(dá)正常上限2倍以上;若單純AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N~2N,則稱為“肝臟化驗(yàn)檢查異常”,不宜稱為“肝損傷”。將ALT及ALP均以正常上限的倍數(shù)表示,若其比值R(ALT/ALP)≥5或ALT≥2N,則診為“肝細(xì)胞性肝損傷”;若ALP≥2N或R≤2,則診為“膽汁淤積性肝損傷”;若ALT≥2N,ALP升高,且2<R<5,則診為“混合性肝損傷”。當(dāng)前第6頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝病的診斷該會(huì)議共識(shí)將藥物與肝損傷的因果關(guān)系分為以下三類:藥物相關(guān)性肝損害:具有下述四點(diǎn)中的前三點(diǎn)中的其中兩點(diǎn)及第四點(diǎn):1.用藥后5~90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常支持藥物性肝損害,用藥后<5天或>90天出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常,停藥后15天內(nèi)出現(xiàn)肝細(xì)胞損害,30天內(nèi)出現(xiàn)淤膽與藥物性肝損害相符;2.停藥后8天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降50%以上強(qiáng)烈支持藥物性肝損害;肝細(xì)胞型停藥后3O天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降50%以上,淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降50%以上支持藥物性肝損害;3.排除其它致病因素;4.再次用藥,轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限兩倍以上。當(dāng)前第7頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn):符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)1+2+3,或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合,加上第4項(xiàng),均可確診為藥物性肝損傷。1、有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期:一般5—90d特異質(zhì)反應(yīng)<5d慢性代謝藥物可>90d停藥后出現(xiàn)≤15天停藥后膽汁淤積≤30d2、有停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程:ALT8d內(nèi)下降>50%高度提示ALT30d下降≥50%提示ALP/TB峰值下降≥50%(180d)3、必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷;4、再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性。當(dāng)前第8頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)非藥物相關(guān)性肝損害:具有下述三點(diǎn)中前兩點(diǎn)的任何一點(diǎn)及第三點(diǎn):1.用藥前即出現(xiàn)癥狀及化驗(yàn)檢查異常,或在除外藥物代謝慢等因素的情況下,停藥15天后出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常不支持藥物性肝損害;2.肝細(xì)胞型停藥后30天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降不足50%,淤膽型停藥后180天內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的部分下降不足50%不支持藥物性肝損害;3.存在其它致病因素。藥物性肝損傷排除標(biāo)準(zhǔn):具備以下第3項(xiàng),且具備1、2中的任何1項(xiàng),則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性,可臨床排除藥物性肝損傷1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期;2、停藥后異常肝臟生化指標(biāo)不能迅速恢復(fù)3、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。2.1.3不確定性藥物性肝損害:1.在存在其它致病因素的情況下,用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間支持藥物性肝損害;2.無(wú)其它致病因素,但用藥與出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間不支持藥物性肝損害。當(dāng)前第9頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)1997年,Maria等提出了“藥物性肝損害診斷臨床評(píng)分”系統(tǒng):I.用藥與臨床表現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系:A.用藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間:4天一8周(再次用藥時(shí)小于4天)加3分;<4天或>8周加1分;B.停藥至出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間:0—7天加3分;8~15天不加分;>15天(需除外胺碘酮等停藥后在體內(nèi)的持續(xù)作用)減3分;C.停藥至轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限兩倍以下的時(shí)間:<6個(gè)月(淤膽型或混合型);<2個(gè)月(肝細(xì)胞型)加3分;>6個(gè)月(淤膽型或混合型)或>2個(gè)月(肝細(xì)胞型)不加分。Ⅱ.排除其他致病因素:病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠,急性低血壓)完全排除加3分;部分排除不加分;可能存在減1分;很可能存在減3分。Ⅲ.肝臟外表現(xiàn):皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多(>6%)、血細(xì)胞減少,有>=4項(xiàng)加3分;有2~3項(xiàng)加2分;僅有1項(xiàng)加1分;無(wú)不加分。Ⅳ.再次用藥:再次出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常加3分;未再出現(xiàn)癥狀或發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)檢查異常不加分。V.既往有關(guān)該藥引起藥物性肝損害的報(bào)道:有加2分;無(wú)且該藥上市不足5年不加分;無(wú)且該藥上市超過(guò)5年減3分??偡?gt;17可確診為藥物性肝損害;14~17很可能為藥物性肝損害;10—13可能為藥物性肝損害;6~9藥物性肝損害的可能性很小;<6可排除藥物性肝損害。Aithal等回顧了1992——1996年間135例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者的資料,并將其按1990年巴黎國(guó)際會(huì)議共識(shí)區(qū)分為“藥物相關(guān)性肝損害”、“非藥物相關(guān)性肝損害”和“不確定性藥物性肝損害”。同時(shí),將其按“藥物性肝損害診斷臨床評(píng)分”系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分,以6分和9分為界分為三組。研究表明,上述兩套診斷系統(tǒng)具有良好的一致性當(dāng)前第10頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測(cè)

監(jiān)測(cè)原則:1、提高防治藥物性肝損傷的臨床意識(shí);合理用藥,及時(shí)檢測(cè)及停用疑似藥物2、藥物性肝毒性臨床檢測(cè)建議:--生化指標(biāo)無(wú)報(bào)道藥物不須監(jiān)測(cè)可能藥物密切檢測(cè)3.2藥物性肝損傷的臨床監(jiān)測(cè)方法:1、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2—5倍,無(wú)癥狀著,2-4周監(jiān)測(cè);2、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限10倍—肝損傷,立即停藥觀察;3、血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍,TB隨之升高至正常上限的2倍以上,而ALP正?!呶kU(xiǎn)性肝細(xì)胞黃疸,立即停藥觀察當(dāng)前第11頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷治療治療原則1、關(guān)鍵是停用和防止再次使用引起肝損傷的藥物,盡量避免同類藥物;2、誤服大量肝毒性藥物者,早期洗胃、導(dǎo)瀉、并加用吸附劑,清除殘余藥物;也可用血液透析、利尿等措施促進(jìn)其排泄和清除;3、加強(qiáng)支持療法,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維護(hù)重要器官功能,促進(jìn)肝細(xì)胞再生;4、應(yīng)用特殊解毒劑和(或)防治肝損傷藥物;5、重癥患出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí),可采用人工肝支持療法,對(duì)預(yù)期有可能死亡的高?;颊撸瑧?yīng)考慮緊急肝移植治療。當(dāng)前第12頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)治療方法一般支持療法1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì),維持水電平衡

-充足熱卡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)

-成年人每日總熱量不少于2000kcal,除肝性腦病外,日供蛋白質(zhì),保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給-葡萄糖能夠解毒、補(bǔ)充熱量,高滲葡萄糖還能夠利尿、排毒、退黃作用。靜脈補(bǔ)充葡萄糖時(shí)應(yīng)每4-6克糖加1個(gè)單位胰島素以促進(jìn)糖原的合成,并注意補(bǔ)鉀。需要注意長(zhǎng)期、過(guò)量使用葡萄糖有發(fā)生糖尿病、脂肪肝的潛在危險(xiǎn)。嚴(yán)重的患者在液體受限制的情況下單純補(bǔ)充葡萄糖其熱量往往不夠,可以輸入中長(zhǎng)鏈脂肪乳(單純長(zhǎng)鏈脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和膽紅素升高)。3.補(bǔ)充多種維生素

-維生素C是一種氧化還原劑,有解毒作用-維生素E為脂溶性維生素,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明維生素E缺乏可以引起肝細(xì)胞壞死。-維生素K為脂溶性維生素,在肝內(nèi)促進(jìn)凝血酶原及凝血因子2、7、9、10的合成,激發(fā)肝細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù),并延緩皮質(zhì)激素在肝內(nèi)的分解而間接加強(qiáng)皮質(zhì)激素的作用。維生素K110-40mg/日肌注或靜滴,靜脈應(yīng)用每分鐘不要超過(guò)2.5mg。-復(fù)合維生素B參與糖脂蛋白質(zhì)的代謝并促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。當(dāng)前第13頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)保肝治療

1.降酶-聯(lián)苯雙酯(停藥后反彈率高達(dá)40%以上)、甘草甜素(甘利欣、強(qiáng)力寧、美能:具有保護(hù)肝細(xì)胞膜,抗炎、免疫調(diào)節(jié)、類固醇作用、抑制病毒增殖的作用)、中藥水飛薊類(復(fù)方益肝靈)、茵枝黃等。2.退黃-苯巴比妥類(魯米那)、腺苷蛋氨酸(思泰美:特異性針對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積)、熊去氧膽酸(促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌,減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性)、門冬氨酸鉀鎂(降BIL,防止肝壞死,促進(jìn)肝細(xì)胞再生)、消膽胺(陰離子交換樹脂,親和膽鹽,可止癢)、膽維他(能夠增加肝內(nèi)還原性谷胱甘肽的水平,促進(jìn)膽汁的分泌、能夠降低門靜壓、促進(jìn)唾液的分泌,促進(jìn)胃腸的蠕動(dòng)、消除口臭)、納洛酮(有止癢作用)。3.改善微循環(huán)-丹參(活血化淤、改善微循環(huán)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抗纖維化)、葛根素、前列腺素(凱時(shí)、保達(dá)新、勃樂欣:能夠改善微循環(huán)、保護(hù)肝細(xì)胞膜和溶酶體膜防止和減輕肝細(xì)胞的壞死,主要用于肝衰竭的早期)。4.改善肝細(xì)胞代謝(解毒)-還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭或者古拉定:能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒,并有抗自由基氧化作用而保護(hù)肝細(xì)胞膜)、硫普羅寧(凱西萊:能夠與含巰基毒物結(jié)合而解毒,并有抗自由基作用而保護(hù)肝細(xì)胞膜,對(duì)急性肝細(xì)胞損害和放化療引起的白細(xì)胞下降有較好的防治作用)、肝泰樂。5.促進(jìn)肝細(xì)胞再生-促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、易善復(fù)(它主要成分為磷脂,從大豆中提取,作用于肝細(xì)胞膜和參與肝脂肪代謝,從而護(hù)肝和防治脂肪肝)當(dāng)前第14頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用

機(jī)制:腎上腺皮質(zhì)激素可以抑制免疫反應(yīng)、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜而起到非特異性抗炎、抗過(guò)敏、抗?jié)B出的作用,并能夠促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)非結(jié)合膽紅素的攝取。主要用于利膽,短程給藥。適應(yīng)癥:黃疸迅速加重(膽紅素每日上升超過(guò)17.1umol/L),或者其他方法治療10天左右黃疸無(wú)明顯下降(膽紅素超過(guò)340umol/L)的青壯年患者。對(duì)于有肝炎病毒復(fù)制、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重高血壓、有精神病史、有活動(dòng)性消化性潰瘍有近期出血史、有食道胃靜脈曲張近期出血史、有活動(dòng)性結(jié)核病、妊娠3個(gè)月以內(nèi)的孕婦、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。藥物選擇常用的有強(qiáng)的松(強(qiáng)的松龍)、甲基強(qiáng)的松龍、琥鉑酸氫化考的地松、地塞米松等。地塞米松為長(zhǎng)效制劑,組織作用時(shí)間可達(dá)36小時(shí),抗炎作用是強(qiáng)的松的200倍,水鈉滯留副作用輕,但其在體內(nèi)的替代作用特別強(qiáng),應(yīng)用1個(gè)月就可以使得腎上腺皮質(zhì)萎縮。氫化考地松含50%的酒精成分,對(duì)肝臟不利,所以常用琥鉑酸氫化考的松。強(qiáng)的松需要在肝臟轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后才能夠起作用,并有可能加重肝臟負(fù)擔(dān),所以口服最好選擇強(qiáng)的松龍。方法1、琥鉑酸氫化考的松每日靜滴200-300mg。有效者(指7-10天膽紅素下降40%-50%)繼續(xù)使用到黃疸明顯消退后減量。當(dāng)減到100mg-150mg/日后可以停此藥而改口服強(qiáng)的松龍,以后再逐漸減量到停藥。少部分病人使用腎上腺皮質(zhì)激素后可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素反而增高的情況,所以治療7-10天仍然無(wú)效應(yīng)停止使用腎上腺皮質(zhì)激素,不宜再加大用量,以防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素的副作用。2、強(qiáng)的松30-45mg/d,3-5天后,若BIL下降40-50%,劑量減半,以后每天減5mg,總療程控制在12天。對(duì)無(wú)效病例,最多用7天。當(dāng)前第15頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)人工肝治療和肝移植當(dāng)前第16頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)藥物性肝損傷預(yù)防

1、正確使用藥物:僅在必要時(shí)使用藥物,盡量減少用藥種類。病人治療期間應(yīng)認(rèn)真地對(duì)肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè),以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題,及時(shí)處理。一旦發(fā)現(xiàn)肝臟受損應(yīng)該立即停用有關(guān)的藥品。如果選擇了具有肝毒性的藥物,特別是療程很可能達(dá)2-4周以上時(shí),則應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能或其它指標(biāo),以確保治療安全性。對(duì)于毒性大的藥物短期內(nèi)不重復(fù)使用。2、選擇藥物注意其有效性和安全性,用藥前應(yīng)了解患者既往有無(wú)藥物過(guò)敏史,若有過(guò)敏史者應(yīng)特別小心藥物的選擇。有藥物性肝病史者,應(yīng)避免應(yīng)用同類藥物。對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者、老幼患者及肝腎病患者用藥劑量及時(shí)間應(yīng)十分慎重。既往對(duì)此藥有可疑超敏性的患者不再重復(fù)使用;3、停藥指征:當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶超出正常上限3倍時(shí)應(yīng)停藥;任何血清膽紅素和白蛋白水平或凝血酶原時(shí)間異常以及臨床癥狀出現(xiàn)時(shí),即應(yīng)立即停藥。當(dāng)前第17頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)抗腫瘤藥物肝損害的診斷

抗腫瘤藥物肝損害的診斷比較困難,一般符合以下條件時(shí),認(rèn)為藥物性肝損害的可能性較大:化療前無(wú)肝臟基礎(chǔ)病,化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常,停藥后肝損害改善,再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。鑒別診斷包括腫瘤進(jìn)展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。當(dāng)前第18頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整

烷化劑

除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外,其他烷化劑的肝毒性罕見,有肝臟基礎(chǔ)病時(shí)一般也無(wú)需減量。

環(huán)磷酰胺:在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見,偶有肝功能異常的報(bào)道,可能的機(jī)制是特質(zhì)性反應(yīng),而非對(duì)肝細(xì)胞的直接損害。雖然肝功能異常時(shí),肝臟毒性并未增加,但通常建議血清BIL介于3.1~5mg/dl之間或AST≥180IU/L時(shí),環(huán)磷酰胺減量25%;BIL≥5mg/dl時(shí)停用。

異環(huán)磷酰胺:肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下,肝功能異常時(shí)無(wú)需減量。肝功能明顯異常,如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時(shí),建議減量25%。

當(dāng)前第19頁(yè)\共有21頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)亞硝脲類藥

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