難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病講義

難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病講義第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例資料2002.10.8IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

鞘注MTX10mg+DX5mg(10.2)BMCR12002.11.8IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

鞘注MTX10mg+DX5mg(11.30)2002.12.14Ara-C4.0gd1-32003.1.24MTN10mgd1-3,Ara-C200mgd1-7,VP-16100mgd1-32003.3.1IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-72003.4.11Ara-C4.0gd1-32003.5MTN,Ara-C,Vm-26,劑量不詳?shù)诙摚菜氖?，編輯?023年，星期二病例資料2003.10復(fù)發(fā)10.17IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7BM------NR11.14阿克拉霉素20mgd1-7,Ara-C100mgd1-7BM-------NR并發(fā)癥：持續(xù)高熱上頜竇感染肺部感染患者有一HLA完全相合同胞姐姐，但其體檢發(fā)現(xiàn)有“乙肝小三陽”，HBV-DNA陰性第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二患者的進(jìn)一步治療選擇？

控制感染？

再次化療？造血干細(xì)胞移植？

第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

難治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個(gè)療程無效的初治病例CR后經(jīng)過鞏固強(qiáng)化治療，6個(gè)月內(nèi)首次復(fù)發(fā)在6個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)常規(guī)治療無效者再次或多次復(fù)發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在

——全國第四屆難治性白血病學(xué)術(shù)研討會(huì)，2004.3海口第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

復(fù)發(fā)性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列條件之一）誘導(dǎo)化療獲得CR的AL患者骨髓原始細(xì)胞大于5％但少于20％，經(jīng)過一療程標(biāo)準(zhǔn)化療未獲得完全緩解。誘導(dǎo)化療獲得CR的AL患者骨髓原始細(xì)胞大于20％。髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤。第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二難治性白血病的主要原因白血病細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐受原發(fā)耐藥：化療之前即存在繼發(fā)耐藥：反復(fù)化療誘導(dǎo)白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥正常造血干細(xì)胞功能衰竭第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二難治性白血病的治療原則常用的方法使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量化療臨床試驗(yàn)異基因造血干細(xì)胞移植使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑新的靶向治療藥物或生物治療第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二復(fù)發(fā)、難治性AML患者的治療選擇大劑量Ara-C再誘導(dǎo)治療中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案（FLAG或聯(lián)合蒽環(huán)、蒽醌類藥物）再誘導(dǎo)治療二線藥物再誘導(dǎo)治療臨床試驗(yàn)異基因造血干細(xì)胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二二線治療方案FLAGCAGHAE第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二FLAG氟達(dá)拉濱（Flu）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5G-CSF：150ug，q12h,D0-5第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二CAG阿糖胞苷（Ara-c）：10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20mg/d

，iv，D1-4G-CSF：150ug，q12h,D1-14第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二HAE高三尖杉脂堿（H）：3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：100mg，D1-5第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二復(fù)發(fā)、難治性患者再誘導(dǎo)治療后怎么辦？異基因造血干細(xì)胞移植是有可能使這些患者獲得長期生存的唯一方法第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二1990年度的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

Dr.E.DonnallThomas

1977年托馬斯報(bào)告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此開創(chuàng)了白血病治療的新紀(jì)元。

第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例資料54例AML，46例ALL全部為晚期病例，其中52/54例AML,38/46例ALL處于未緩解狀態(tài)10GyTBI+120mg/kgCTX為主的預(yù)處理方案GVHD預(yù)防：MTX15mg/m2，d1MTX10mg/m2，d3,6,11MTX10mg/m2/w至d100GVHD治療：ATG第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二治療結(jié)果6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例造血重建GVHD19例無，24例輕度，50例中、重度54例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，34例因此死亡，經(jīng)常與嚴(yán)重GVHD伴發(fā)，最常見的病原體是CMV總計(jì)31例患者復(fù)發(fā)移植前一般狀態(tài)好者有較好生存第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470傳統(tǒng)異基因造血干細(xì)胞移植治療未緩解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二殺傷腫瘤細(xì)胞免疫清除，確保植入加大劑量減低劑量毒性↑移植相關(guān)死亡率↑長期生存率↓耐受性↑植入失敗↑復(fù)發(fā)率↑長期生存率？難治性白血病患者的治療矛盾腫瘤負(fù)荷高，需要強(qiáng)有力的化療清除腫瘤細(xì)胞體能狀況差，并發(fā)癥多，難以耐受大劑量化療預(yù)處理方案第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

NMAC/RIC-HSCT的理論基礎(chǔ)充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細(xì)胞植入,故可用減低劑量的預(yù)處理方案移植物和供者淋巴細(xì)胞輸注具有抗白血病效應(yīng),能夠逐步清除患者體內(nèi)微小殘留病變,使患者獲得長期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相關(guān)死亡率，有可能提高患者的長期生存率。第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二NMAC/RIC預(yù)處理方案CIBMTR的NMAC標(biāo)準(zhǔn)：TBI≤5Gy馬利蘭總劑量≤9mg/kg馬法蘭總劑量≤140mg/kg噻替哌總劑量≤10mg/kg常包括嘌呤類似物第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二常用NMAC/RIC方案方案占總病例數(shù)的比例氟達(dá)拉賓±其他氟達(dá)拉賓/TBI±其他氟達(dá)拉賓/環(huán)磷酰胺±其他氟達(dá)拉賓/白消安±其他氟達(dá)拉賓/美法侖±其他10%31%17%27%15%

——CIBMTR2005年統(tǒng)計(jì)第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二預(yù)處理強(qiáng)度對AML-NR患者療效的影響方案A方案B藥物劑量Flu100~150mg/m2Melphalan140~180mg/m2Flu120mg/m2Ara-C4g/m2IDA36mg/m23年累積復(fù)發(fā)死亡26%53%P=0.0293年累積非復(fù)發(fā)死亡39%15%P=0.036DeLimaM，Blood.2004,104:865-72.第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二個(gè)體化預(yù)處理方案的設(shè)計(jì)“高效、低毒”

全身放療TBI是一般白血病患者不曾采用過的治療，可以覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的處理，可能在減低劑量的情況下對耐藥的白血病細(xì)胞可以達(dá)到更好的殺傷作用TBI具有免疫清除作用，可進(jìn)一步確保供者細(xì)胞的植入。

TBI對ALL患者可能有較好的療效。第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測和意義造血干細(xì)胞成功植入的標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到供者完全嵌合狀態(tài)移植后穩(wěn)定的完全供者嵌合狀態(tài)是充分發(fā)揮GVL效應(yīng)清除微小殘留病變的關(guān)鍵RIC-HSCT早期難以達(dá)到完全供者嵌合狀態(tài)第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測和意義早期減、停免疫抑制劑或預(yù)防性DLI可促進(jìn)供者細(xì)胞的植入，可能誘發(fā)GVHD當(dāng)供者T淋巴細(xì)胞的嵌合比例小于10～20％時(shí)，即使進(jìn)行DLI也不能挽救移植物需盡早了解移植后供受者細(xì)胞比例的變化，以便盡早地干預(yù)。第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測美國骨髓捐獻(xiàn)者資料庫（NMDP）和國際骨髓移植登記處(IBMTR)建議：

對于采用RIC-HSCT的患者，應(yīng)當(dāng)采用敏感的方法（如聚合酶鏈反應(yīng)檢測短串連重復(fù)序列，PCR-STR）更頻繁的（2－4周）監(jiān)測移植后嵌合狀態(tài)，并應(yīng)當(dāng)對特異的細(xì)胞系列進(jìn)行檢測（如T細(xì)胞）。

——AntinJH,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2001;7:473–485.

第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測我們的經(jīng)驗(yàn)：每2周檢測直至達(dá)到完全供者嵌合嵌合狀態(tài)監(jiān)測指導(dǎo)下調(diào)整免疫抑制劑

和選擇DLI時(shí)機(jī)第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二RIC-HSCT后的GVHD急性和慢性GVHD的發(fā)生率同MAC-HSCT是相似的：II~IVaGVHD約50%III~IVaGVHD10~15%，可延遲發(fā)生GVHD的發(fā)生同GVL效應(yīng)有相關(guān)性，早期減、停免疫抑制劑，適當(dāng)誘發(fā)GVHD，可能對于預(yù)防未緩解期行RIC-HSCT的白血病患者復(fù)發(fā)有一定益處。第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例選擇從RIC-HSCT屬于一種過繼性免疫治療。所以必須考慮到免疫攻擊的靶點(diǎn)和免疫反應(yīng)的潛伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴細(xì)胞增殖性疾病一樣產(chǎn)生GVL效應(yīng)CML是對免疫調(diào)控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長到異基因細(xì)胞回輸后10－12周出現(xiàn)。生長過快的腫瘤可能難以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的難治性白血病患者效果較好，而對于腫瘤倍增時(shí)間短、腫瘤負(fù)荷高的患者療效較差。第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二治療時(shí)機(jī)的選擇追求“完全緩解”還是“維持體能狀態(tài)”？難治性白血病患者對再誘導(dǎo)化療的治療反應(yīng)差，緩解率低，治療相關(guān)死亡率高；體能狀態(tài)的是影響異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后的獨(dú)立因素第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二RIC-HSCT治療難治復(fù)發(fā)白血病恰當(dāng)?shù)牟±线m的時(shí)機(jī)精心設(shè)計(jì)的預(yù)處理方案頻繁嵌合狀態(tài)監(jiān)測下的免疫抑制劑調(diào)整和早期干預(yù)措施第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧預(yù)處理方案

氟達(dá)拉賓50mgd-7至d-3VP-160.3gd-7至d-4(總12mg/kg)TBI8GY(2GYd-2,2GYBIDd-1,2GYd0)第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧2003.12.31ALLO-HSCT

單個(gè)核細(xì)胞數(shù)2.6×108/kgCD+34細(xì)胞數(shù)0.98×106/kgGVHD預(yù)防CSA+短程MTX第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧＋13dWBC1.0×109/Ld＋22PLT52×109/L+29骨髓FISH：供者XX[996]/受者XY[4]D＋9腹瀉12次，580ml，加用甲強(qiáng)龍治療，迅速好轉(zhuǎn),未再出現(xiàn)其他GVHD表現(xiàn)。+51d減量至強(qiáng)的松5mgqd；CSA+31d改為口服，+117d停用第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧肺部霉菌感染，d+2支氣管灌洗液培養(yǎng)：熱帶念珠菌。D-4至d+40使用安浮特克治療，后改為司皮仁諾；副鼻竇炎、鼻炎，各種抗生素?zé)o效，造血恢復(fù)后明顯好轉(zhuǎn)；患者乙肝全套均陰性，供者小三陽，移植前注射抗乙肝免疫球蛋白，d+47患者乙肝全套：3個(gè)抗體均陽性。第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧+145天，BMFISH：XX[990]/XY[10]+146天DLICD32.5X10^5/kg+166天，BMFISH：XX[999]/XY[1]后無GVHD及復(fù)發(fā)表現(xiàn)第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧+46d受涼后出現(xiàn)腰骶部疼痛，低熱腰椎MRI：L1-L5椎體多發(fā)結(jié)節(jié)，T10-S3椎體信號減低?？紤]椎體真菌感染，給予司皮仁諾靜滴治療。+71天MRI：L2/3椎間盤為中心及其相鄰椎體上下緣改變，椎體周圍脂肪間隙模糊，考慮感染性病變可能大。繼續(xù)用司皮仁諾口服。+104天腰椎MRI病變范圍擴(kuò)大，考慮為葡萄球菌感染，停用司皮仁諾，可樂必妥+穩(wěn)可信治療2個(gè)月，復(fù)查MRI病變又有所好轉(zhuǎn)。第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例回顧轉(zhuǎn)歸

反復(fù)發(fā)生肺部感染，無明顯慢性GVHD表現(xiàn)，最終+44m因肺部感染、COPD、呼吸衰竭死亡。第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

減低強(qiáng)度預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植

治療難治性髓系白血病上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二病例資料2003.12～2012.322例AMLFAB分型:M1,M2,M4or