醫(yī)學(xué)專題-羅愛林(腦缺血及腦損傷)

圍術(shù)期腦保護(bǎohù)研究進(jìn)展華中科技大學(xué)同濟(tónɡjì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院麻醉學(xué)教研室羅愛林第一頁，共六十二頁。編輯ppt缺血性腦損傷是歐美發(fā)達(dá)國家第三致死病因(bìngyīn)即使存活，也殘留后遺癥一些實驗和臨床研究……第二頁，共六十二頁。編輯ppt內(nèi)容腦生理學(xué)腦缺血病理生理學(xué)缺血預(yù)處理和神經(jīng)再生腦缺血影響因素(yīnsù)腦缺血預(yù)防治療第三頁，共六十二頁。編輯ppt

腦缺血及腦損傷是圍術(shù)期間最嚴(yán)重的并發(fā)癥，盡管(jǐnguǎn)發(fā)生率較低，但在某些手術(shù)其發(fā)生率較高，如心臟手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥達(dá)2~6%，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)則為2.1~15%，神經(jīng)外科手術(shù)，如顱內(nèi)動脈瘤或動靜脈畸形手術(shù)更易發(fā)生腦缺血。第四頁，共六十二頁。編輯ppt腦生理學(xué)重量：占體重2%血流量：占心輸出量15~20%動脈：頸內(nèi)動脈（2/3血流量），椎動脈（1/3血流量），形成(xíngchéng)Willis動脈環(huán)腦血流量：腦灰質(zhì)60~100ml/100g/min

腦白質(zhì)25ml/100g/min

平均50ml/100g/min腦耗氧量：3.5~4ml/100g/min（50%維持神經(jīng)元電活動，另50%維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境恒定）第五頁，共六十二頁。編輯ppt腦缺血病理(bìnglǐ)生理學(xué)(一)腦CBF20ml/100g/minEEG等電位(diànwèi)15ml/100g/min誘發(fā)電位不能引出(yǐnchū)10ml/100g/min細(xì)胞膜內(nèi)外離子梯度不能維持(缺氧性去極化→釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸）→鈣超載→神經(jīng)元死亡)第六頁，共六十二頁。編輯ppt腦代謝率高,不能貯存基本代謝物質(zhì)(氧,葡萄糖),對缺血、缺氧(quēyǎnɡ)特別敏感海馬CA1，CA2，CA3，CA4及齒狀回對缺血最敏感全腦缺血后，腦大部分神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成被抑制僅持續(xù)數(shù)小時，但CA1神經(jīng)元缺血后，其蛋白質(zhì)合成功能幾乎不恢復(fù)腦缺血病理(bìnglǐ)生理學(xué)(二)第七頁，共六十二頁。編輯ppt腦缺血分類(fēnlèi)第八頁，共六十二頁。編輯ppt第九頁，共六十二頁。編輯ppt缺血預(yù)處理保護作用與內(nèi)源性erythropioetin(EPO),即紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生有關(guān)短暫缺血后哺乳動物(bǔrǔdòngwù)腦內(nèi)缺血邊緣區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生EPO↑缺血邊緣區(qū)神經(jīng)元EPO受體上調(diào)EPO與EPOR結(jié)合后→修復(fù)蛋白生成↑，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及炎性介質(zhì)產(chǎn)生↓→抑制神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生和血管再生預(yù)處理和神經(jīng)再生預(yù)處理第十頁，共六十二頁。編輯pptEhrenreichH,etal.MolecularMedicine,2002病人研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射重組EPO（每天一次，持續(xù)3天）→中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)EPO升高60~100倍，與腦損傷有關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物S100水平下降(xiàjiàng)→減小了腦梗死面積，改善了病人愈后該結(jié)果尚需多中心，大樣本前瞻性研究予以證實（若確認(rèn)，術(shù)前、術(shù)中，甚至腦室內(nèi)使用）EPO能增加Hct，加重缺血損傷第十一頁，共六十二頁。編輯ppt小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，活化神經(jīng)干細(xì)胞能誘發(fā)神經(jīng)再生和成神經(jīng)細(xì)胞（neuroblast）向腦梗死區(qū)遷移小鼠大腦中動脈閉塞2小時后，NO和人類骨髓基質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)(cùjìn)神經(jīng)和血管再生臨床尚無令人信服資料預(yù)處理和神經(jīng)再生神經(jīng)再生ChenJ,etal.BrainRes,2004第十二頁，共六十二頁。編輯ppt腦缺血影響(yǐngxiǎng)因素正常體溫時腦耐受缺氧(quēyǎnɡ)僅5分鐘16℃時可耐受缺氧34分鐘以上將體溫降至33~34℃對腦缺血、缺氧研究較多體溫第十三頁，共六十二頁。編輯ppt低溫深度低溫常用于體外循環(huán)手術(shù)17～20℃耐受缺血5分鐘（37℃）耐受缺血60分鐘（17℃）實施較困難(kùnnɑn)（價格貴、風(fēng)險）GreelyWJ,etal.JThoracCardiovascSurg,1991第十四頁，共六十二頁。編輯ppt中度(zhōnɡdù)低溫24～32℃（不需循環(huán)支持）復(fù)溫休克（rewarmingshock）Michenfelder（1979，1980）研究較多臨床上尚未成功

SteenPA,etal.Anesthesiology,1980第十五頁，共六十二頁。編輯ppt淺低溫Busto（1987）報導(dǎo)體溫下降2-6℃明顯改善小鼠組織學(xué)結(jié)果NataleandD’A

lecy（1989）體溫下降6℃能改善豬全腦缺血模型神經(jīng)功能Clifton等對閉合性顱腦外傷病人研究發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)，淺低溫?zé)o保護作用

CliftonGL,etal.NEnglJMed,2001第十六頁，共六十二頁。編輯ppt低溫(dīwēn)并發(fā)癥低血壓心律失常

凝血障礙

感染W(wǎng)assCT,etal.IntAnesthesiolClin,1996第十七頁，共六十二頁。編輯ppt輕度低溫（33℃）能減輕全腦缺血所致神經(jīng)損傷缺血期間或缺血后輕度低溫亦能減輕局灶性缺血所致腦損傷缺血后立即恢復(fù)腦血流灌注，則低溫的保護效果(xiàoguǒ)更好，如果是持續(xù)腦缺血（腦血管閉塞），則低溫的保護效果(xiàoguǒ)較差必須警惕低溫對心肌抑制或?qū)е聡?yán)重心律失常低溫動物(dòngwù)研究第十八頁，共六十二頁。編輯ppt499例在33℃行顱內(nèi)動脈瘤夾閉病例，并與501例在36.5℃手術(shù)進(jìn)行比較性研究輕度低溫對愈后無影響(yǐngxiǎng)（低溫組65%愈后較好，而正常體溫組63%愈后良好）低溫組菌血癥發(fā)生率較正常體溫組高（P<0.05）低溫術(shù)中低溫(dīwēn)（一）ToddM,etal.NEJM,2005第十九頁，共六十二頁。編輯ppt為什么臨床結(jié)果與實驗室動物模型結(jié)果不一致呢？動物模型均是出血性中風(fēng)動物模型出血性中風(fēng)動物模型在顱內(nèi)出血之前或期間均已存在低溫低溫對病人的保護作用(zuòyòng)被手術(shù)損傷，如低溫前出血或術(shù)后血管痙攣等削弱低溫術(shù)中低溫(dīwēn)（二）第二十頁，共六十二頁。編輯pptHindmanBJ,etal.Neurosurgery,1999臨時夾閉動脈瘤超過20分鐘者僅少數(shù)病人降溫過程較長低溫可能對嚴(yán)重顱內(nèi)動脈瘤或臨時夾閉耗時較長病人有保護作用建議(jiànyì)對顱內(nèi)高風(fēng)險手術(shù)患者提前實施降溫第二十一頁，共六十二頁。編輯pptSafetyMonitoringBoard批準(zhǔn)392病人參加的多中心研究對ICP影響(yǐngxiǎng)：低溫組病人（ICP>30mmHg）ICP降低占59%，而正常體溫組僅占41%對死亡率影響（低溫組28%VS正常體溫組27%）對血電解質(zhì)影響低溫術(shù)后低溫(dīwēn)（一）CliftonGC,etal.NEJM,2001第二十二頁，共六十二頁。編輯ppt盡管低溫(dīwēn)組每天補充電解質(zhì)，但血鎂、鉀、磷仍降至危險水平低溫術(shù)后低溫(dīwēn)（二）PoldermanK,etal.Neurosurg,2001第二十三頁，共六十二頁。編輯ppt392例顱腦閉合傷病人（年齡16~65歲）隨機分成2組，均接受標(biāo)準(zhǔn)治療（年齡、外傷類型及嚴(yán)重輕度等差異無顯著性）低溫組（外傷后6h內(nèi)中心體溫降低33℃，維持48h）正常體溫組外傷后6個月恢復(fù)(huīfù)狀況死亡率：低溫組28%VS正常體溫組27%（P=0.79）低溫組在醫(yī)院停留時間較正常體溫組長，且并發(fā)癥較多結(jié)論：顱腦外傷后輕度低溫不改善其愈后低溫顱腦外傷(wàishāng)后低溫CliftonGL,etal.NEnglJMed,2001第二十四頁，共六十二頁。編輯ppt77例心跳驟?；颊?，隨機分成(fēnchénɡ)2組低溫組（43例，自主循環(huán)恢復(fù)2小時內(nèi)中心體溫降至33℃，維持12小時）正常體溫組（34例）低溫組49%愈后較好(21/43)正常體溫組26%愈后較好(9/34)(P=0.045)結(jié)論：心跳驟停后低溫能改善患者愈后BernardSA,etal.NEnglJMed,2002心跳(xīntiào)驟停后低溫低溫第二十五頁，共六十二頁。編輯pptHypothermiaforNeuroprotectionaftercardiacarrestsystematicreviewandindividualpatientdatameta-analysis

資料(zīliào)來源：

Medline,Embase,Cinahl,PascalHolzerM,etal.CritCareMed,2005第二十六頁，共六十二頁。編輯ppt納入(nàrù)標(biāo)準(zhǔn)：心跳驟停6h內(nèi)實施低溫排除標(biāo)準(zhǔn)：無對照組觀察時間：復(fù)蘇后半年內(nèi)結(jié)論：心跳驟停后輕度低溫能改善患者愈后，提高生存率(半年內(nèi)),半年后則需要進(jìn)一步研究第二十七頁，共六十二頁。編輯pptWassCT,etal.Anesthesiology,1995高溫，特別是頭部高溫，能加重缺血所致神經(jīng)損傷腦缺血性損傷者或腦缺血性損傷高風(fēng)險者應(yīng)避免體溫升高(shēnɡɡāo)，如低溫后復(fù)溫高溫(gāowēn)影響第二十八頁，共六十二頁。編輯ppt正常人腦灌注壓60~150mmHg時CBF維持恒定高血壓患者自動調(diào)節(jié)范圍右移(yòuyí)顱腦外傷者維持正常CBF需較高CPP腦灌注(guànzhù)壓(CPP)第二十九頁，共六十二頁。編輯pptChanKH,etal.Neurosurgery,1993顱腦(lúnǎo)外傷者CPP應(yīng)該大于70mmHg

第三十頁，共六十二頁。編輯pptSchwarz,S,etal.Stroke,2002升高動脈血壓（MAP達(dá)正常者120%）可改善持續(xù)腦缺血患者愈后，如中風(fēng)患者（未溶栓)，但有導(dǎo)致再出血風(fēng)險，建議緩慢升高M(jìn)AP，超過正常值10~15%相反，低血壓加重缺血或創(chuàng)傷所致腦損傷，如增加腦梗死面積建議使用α受體激動藥，如phenylephrine,盡管(jǐnguǎn)收縮腦血管，但不減少CBF第三十一頁，共六十二頁。編輯ppt正常血糖水平時，腦無糖貯備，乳酸性酸中毒作用受到限制高血糖時，腦神經(jīng)元糖貯備增加，一旦缺血，乳酸生成急劇(jíjù)增加→嚴(yán)重酸中毒→誘發(fā)神經(jīng)元壞死血糖腦內(nèi)葡萄糖有氧無氧38ATP、CO2、H2O2ATP、乳酸(rǔsuān)第三十二頁，共六十二頁。編輯pptMarnerDS,etal.Stroke,1992

PulsinelliWA,etal.AmJMed,1983動物模型及人體研究發(fā)現(xiàn)，高血糖增加全腦或局灶性腦缺血后腦損傷(增大梗死面積),胰島素治療后不同程度地改善臨床愈后高血糖是決定腦中風(fēng)愈后獨立(dúlì)因素但通過隨機前瞻性大樣本研究并未得到預(yù)期結(jié)果，盡管如此，高血糖還應(yīng)積極治療高血糖第三十三頁，共六十二頁。編輯pptAnerRN,etal.MetabBrainDis,2004血糖逐漸降至40mg/dL(2.2mmol/L)時EEG主要波形從α、β波變?yōu)棣?、θ，若降?0mg/dLEEG則為直線，并誘發(fā)癲癇發(fā)作，神經(jīng)元損傷(sǔnshāng)（特別是海馬區(qū)）若血糖水平控制在80~110mg/dL，低血糖發(fā)生率5%，若控制在100~140mg/dL則發(fā)生率0.2%低血糖低血糖致腦損傷第三十四頁，共六十二頁。編輯pptWassCT,etal.MayoClinProc,1996血糖水平建議(jiànyì)維持于100~180mg/dL(5.5~10.0mmol/L)第三十五頁，共六十二頁。編輯ppt影響腦血流重要因素，低PaCO2降低CBF和ICP降低CBF是否加重腦損傷？？中風(fēng)患者預(yù)防性使用過度通氣有無(yǒuwú)任何有益效果？？PaCO2第三十六頁，共六十二頁。編輯ppt低PaCO2顯著降低腦缺血區(qū)CBF，增加腦缺血區(qū)域（RutaTS,etal.Anesthesiology,1992）顱腦(lúnǎo)外傷后預(yù)防性使用過度通氣，導(dǎo)致外傷后3~6月病情惡化BrainTraumaFundation建議，顱腦外傷早期，避免使用預(yù)防性過度通氣PaCO2第三十七頁，共六十二頁。編輯ppt

總之，對顱腦外傷(wàishāng)或腦缺血患者，過度通氣有潛在性增加腦損傷風(fēng)險，不宜長期使用或達(dá)到目的后立即停止PaCO2第三十八頁，共六十二頁。編輯ppt癲癇常發(fā)作于顱內(nèi)病變患者癲癇發(fā)作常增加腦血(nǎoxuè)流和腦血(nǎoxuè)容量和ICP即使腦血流灌注正常，癲癇發(fā)作若未即時控制，常可導(dǎo)致神經(jīng)元壞死癲癇能被苯二氮卓類，巴比妥類，依托咪酯及丙泊酚及苯妥英鈉等控制癲癇(diānxián)預(yù)防第三十九頁，共六十二頁。編輯ppt腦保護(bǎohù)技術(shù)和藥物治療麻醉誘發(fā)神經(jīng)元凋亡和長時程學(xué)習(xí)（LTL）功能缺失最大限度縮短全麻時間，是對大腦最好的保護措施短暫腦缺血（TIA）可以減輕(jiǎnqīng)隨后出現(xiàn)腦中風(fēng)癥狀（缺血預(yù)處理）缺血后再實施低溫，其保護作用非常小Jevtovic–TodorovicV,etal.JNeuroscience2003MarkgrafCG,etal.JNeurosurg,2001第四十頁，共六十二頁。編輯ppt全麻藥(máyào)巴比妥類對動物局灶性缺血模型有保護作用，但對心臟驟停腦復(fù)蘇后腦無保護作用【機制不清，可能與腦盜血現(xiàn)象(reversestealphenomenon)有關(guān)】Nussmeier等發(fā)現(xiàn)大劑量(jìliàng)巴比妥類能改善心臟瓣膜置換病人術(shù)后第十天神經(jīng)功能狀況Zaiden等揭示巴比妥類對冠脈搭橋病人無神經(jīng)保護作用

NussmeierNA，etal.Anesthesiology，1986ZaidenJR，etal.Anesthesiology，1991第四十一頁，共六十二頁。編輯ppt異氟烷↓CMR，但擴張腦血管局灶性動物腦缺血模型有保護作用未發(fā)現(xiàn)對人類腦保護作用Michenfelder等歷時14年(2223例頸內(nèi)動脈內(nèi)膜剝離術(shù)病人(bìngrén))發(fā)現(xiàn)，使用異氟烷時，出現(xiàn)腦缺血EEG腦血流量10ml/100g/min，而使用氟烷則為20ml/100g/min，安氟烷介于兩者之間

MichenfelderJD，etal.Anesthesiology，1987第四十二頁，共六十二頁。編輯ppt依托咪酯↓CMR，減少腦電活動但加重動物(dòngwù)腦缺血模型腦損傷作用人類尚未試用

PolisTI,etal.AnesthesiolClinNorthAmerica

1997第四十三頁，共六十二頁。編輯ppt丙泊酚↓CMR對動物模型產(chǎn)生有限腦保護作用長時間輸注,特別小兒,丙泊酚輸注綜合征Roach等發(fā)現(xiàn)(225心臟瓣膜(bànmó)置換病人)大劑量丙泊酚對神經(jīng)功能無保護作用

RoachGW，etal.Anesthesiology

1999第四十四頁，共六十二頁。編輯ppt氯胺酮NMDA受體拮抗劑（谷氨酸，天門冬氨酸），抗炎作用Nagles發(fā)現(xiàn)氯胺酮可能(kěnéng)對CPB病人產(chǎn)生有限度保護作用，進(jìn)一步試驗正在研究

Nagles,etal.AnesthAnalg,2004第四十五頁，共六十二頁。編輯ppt氙氣（Xenon）60%氙氣能明顯(míngxiǎn)減輕小鼠體外轉(zhuǎn)流所致神經(jīng)功能障礙Maze在人體研究已獲得令人鼓舞效果

CottrellJ,etal.Anesthesiology，2008

第四十六頁，共六十二頁。編輯ppt研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因通過阻斷梗死(ɡěnɡsǐ)邊緣區(qū)神經(jīng)元凋亡而具有保護作用，機制與促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放并激活caspase-3有關(guān)藥物利多卡因（阻斷(zǔduàn)鈉內(nèi)流）LeiB,etal.Anesthesiology,2002第四十七頁，共六十二頁。編輯ppt體內(nèi)外實驗(shíyàn)均表明，小劑量利多卡因具有一定神經(jīng)保護作用FriedE,etal.JPhysiolLond,1995Raley-SusmanKM,etal.JNeurophysiology,2001Martinez-SanchezM,etal.Neuroscience,2004第四十八頁，共六十二頁。編輯ppt65例心臟瓣膜置換術(shù)病人分成(fēnchénɡ)利多卡因組和對照組利多卡因組連續(xù)48h使用Lidocaine，血漿濃度6~12μmol/L觀察指標(biāo)：神經(jīng)、心理和記憶指標(biāo)（術(shù)后10天，10周及半年）結(jié)果：小劑量利多卡因?qū)δX有一定保護作用MitchellSJ,etal.AnnThorSurg,1999第四十九頁，共六十二頁。編輯ppt118例冠脈搭橋患者，隨機分成對照組和利多卡因組利多卡因組：體外預(yù)充液4mg/kg利多卡因，單次靜脈注射1.5ml/kg，然后4mg/min予以維持實驗方法：術(shù)前與術(shù)后第4天測量(cèliáng)神經(jīng)心理指標(biāo)結(jié)果：利多卡因組術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率18.6%，對照組40%(P=0.028)結(jié)論：術(shù)中使用利多卡因，具有一定神經(jīng)保護作用，降低術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙發(fā)生率WangD,etal.AnesthAnalg,2002第五十頁，共六十二頁。編輯pptMitchell發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)利多卡因明顯降低POCD發(fā)生率75%vs40%(10d)75vs46%(10w)48%vs28%(6m)

CottrellJ,etal.Anesthesiology,2008第五十一頁，共六十二頁。編輯ppt阻斷配體及電壓門控型鈣內(nèi)流，擴張腦血管增加CBF(SaverJL,etal.Stroke,2004)44~92歲中風(fēng)病人20例，（80%缺血，20%出血）鎂用法：負(fù)荷(fùhè)劑量4g，然后24h內(nèi)使用16g結(jié)果：10%病人愈后較好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥結(jié)論：安全、有效，具有一定保護作用(Lancet,2004,363:439)隨機大樣本實驗（2386病例）結(jié)果，鎂不僅無神經(jīng)保護作用，而且增加死亡率藥物鎂第五十二頁，共六十二頁。編輯ppt方法：大劑量甘露醇(1.4g/kg)與常規(guī)劑量(0.7g/kg)比較結(jié)果：大劑量甘露醇能顯著縮小病人增大瞳孔6個月臨床(línchuánɡ)愈后較好病例數(shù)明顯多于常規(guī)劑量組藥物大劑量(jìliàng)甘露醇CruzJ,et.JNeurosurgery,2004第五十三頁，共六十二頁。編輯ppt1938年CourvilleCB(AnnSurg,1938)報道了N2O致皮層神經(jīng)元空泡形成，腦白質(zhì)壞死而導(dǎo)致病人(bìngrén)死亡60年后，Jevtovic-Todorovic(NatureMed,1998)

報道了N2O引起鼠腦皮層神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體空泡形成藥物N2O（一）第五十四頁，共六十二頁。編輯ppt機制a.N2O是NMDA受體阻滯劑（NMDA受體也興奮抑制性神經(jīng)元）→抑制GABA釋放（去抑制效應(yīng)）→神經(jīng)元損傷(sǔnshāng)b.N2O增加CBF、ICP和CMR，破壞CBF與CMR相互匹配關(guān)系藥物N2O（二）第五十五頁，共六十二頁。編輯pptN2O能降低硫噴妥鈉或異氟烷的神經(jīng)保護(bǎohù)作用HarturgJ,et