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文檔簡介
腎上腺皮質激素類藥物修(優(yōu)選)腎上腺皮質激素類藥物修腎上腺皮質位置腎上腺髓質腎上腺皮質腎上腺結構與功能示意圖髄質球狀帯束狀帯網狀帯球狀帯鹽皮質激素束狀帯
糖皮質激素網狀帶性激素皮
質腎上腺腎上腺皮質分泌的激素球狀帶15束狀帶78網狀帶7鹽皮質激素糖皮質激素性激素內外腎上腺皮質激素類藥物球狀帶:鹽皮質激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)束狀帶:糖皮質激素(Glucocorticoids)氫化可的松(cortisol);影響三大物質代謝及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調節(jié)網狀帶:性激素(SexHormones)§1糖皮質激素
Glucocorticoids,GCs
化學結構化學結構皮質激素的基本結構為甾核活性基團C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基糖皮質激素與鹽皮質激素比較GCS的特點C17羥基,C11有氧或羥基構效關系ModificationsforantiinflammatoryactionsFCH3CH3嚴重者可發(fā)生腎上腺危象,應嚴加防范。1.雙鍵的引入:其抗炎作用及對糖代謝的影響增加4~5倍,而對電解質代謝的影響減小。②對外毒素和其它毒物無影響3肝臟的活化(可的松,潑尼松)腎上腺結構與功能示意圖——產生“四抗”等藥理作用生長減慢,肌肉消瘦,皮膚變薄,骨質疏松,②抑制免疫反應中淋巴因子的產生(如IL1、IL2、IFNγ、TNF等)而阻斷免疫細胞內信息的傳遞→抑制免疫過程;d停藥過程中適當補充ACTH。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果,在炎癥反應的早期和后期都有效:早期——減輕紅、腫、熱、痛;(腎上腺危象和Addison’s病)、2久用驟停反應(停藥反應)抑制轉錄因子活性蛋白表達(1)GCR的活化:GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中,處于非激活狀態(tài),和幾種蛋白(HSP90、HSP70、親免疫蛋白等)結合成為復合體。b減少鈣、磷吸收,增加尿排1.雙鍵的引入:其抗炎作用及對糖代謝的影響增加4~5倍,而對電解質代謝的影響減小。
可的松氫化可的松潑尼松龍(強的松龍)潑尼松(強的松)2.羥基的引入曲安西龍地塞米松抗炎作用加強,水、鈉潴留作用幾無變化
3.甲基的引入
抗炎作用顯著增強,但對水、鈉潴留幾無影響,持續(xù)時間延長。4.氟的引入氫化可的松氟輕松其抗炎作用與水、鈉潴留作用也顯著增加。小劑量(生理劑量)——調節(jié)三大物質、水、電解質代謝大劑量(藥理劑量)——產生“四抗”等藥理作用
——使三大物質、水、電解質代謝紊亂不良反應臨床應用糖皮質激素的藥理作用
對物質代謝的影響
a作用:血糖↑
,肝糖元、肌糖元含量↑b機理:c大劑量使用后果:
血糖↑
糖尿
誘發(fā)加重糖尿病(禁用)胰島素分泌↑(生理表現)促進脂肪合成,血糖↓1糖代謝:2蛋白質代謝
a作用:合成↓
,分解↑b大劑量使用后果:
生長減慢,肌肉消瘦,皮膚變薄,骨質疏松,淋巴組織萎縮,傷口愈合延遲。c防治:
①飲食療法(高蛋白低糖)②使用同化激素腎上腺皮質激素類藥物修2久用驟停反應(停藥反應)對接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等有療效束狀帶:糖皮質激素(Glucocorticoids)腎上腺結構與功能示意圖③粘附分子及趨化因子的表達↓適用于治療腎上腺皮質功能不全癥4隔日療法
——長期療法中對某些慢性病采用隔日法----用于重癥搶救,連用時間不超過3~5天。Modificationsforantiinflammatoryactions③
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌將一日量每天早晨頓服或將二日量隔日早晨頓服抗炎作用顯著增強,但對水、鈉潴留幾無影響,持續(xù)時間延長。合,10%與白蛋白結合),10%為游離型;③
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌IL-1,2,6,8,及腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因轉錄;表現為物質代謝和水鹽代謝的紊亂誘發(fā)、加重感染(結核?。_^敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等,3脂肪代謝a作用:促分解,抑合成。b大劑量使用后果:①血中脂肪酸↑,膽固醇↑→動脈硬化→血壓↑②激活皮下四肢脂肪酶
四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部
滿月臉、水牛背向心性肥胖
又因胰島素分泌↑
促進脂肪合成脂肪重新分布,形成向心性肥胖4水、電解質代謝
a類似醛固酮的作用
保Na+
→水鈉潴留→
水腫、血容量↑→
血壓↑
排K+
→血K+↓→誘發(fā)強心甙中毒b減少鈣、磷吸收,增加尿排→
血鈣↓、血磷↓→
骨質脫鈣
[藥動學]脂溶性高1口服易吸收(除氟羥氫化潑尼松)口服吸收速率與脂溶度成正比;2氫化可的松的PB高達90%(80%與CBG結合,10%與白蛋白結合),10%為游離型;肝、腎疾病時,游離型GC增加。
3肝臟的活化(可的松,潑尼松)或滅活(還原、結合反應)。[藥理作用]抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮質激素glucocorticoids,GCs抗炎作用
作用強,影響面大。非特異的對癥治療。在炎癥反應的早期和后期都有效:早期——減輕紅、腫、熱、痛;后期——減少疤痕粘連??寡鬃饔玫睦祝耗軠p輕炎癥反應所致損傷,但同時也降低了機體對致炎因子的處理能力(停藥后發(fā)生炎癥擴散)。炎癥表現早期:血管舒張血漿外滲組織水腫WBC募集紅、腫、熱、痛功能障礙晚期:纖維母細胞增殖結締組織增生疤痕生成傷口愈合皮質激素分泌的時辰規(guī)律——晨高夜低;化學結構皮質激素的基本結構為甾核適用于治療腎上腺皮質功能不全癥a作用:合成↓,分解↑GCS的特點C17羥基,C11有氧或羥基----兒童驚厥。生長減慢,肌肉消瘦,皮膚變薄,骨質疏松,小劑量(生理劑量)③
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌PGs的生物合成及作用嚴重高血壓、糖尿病、孕婦、嚴重精神病、癲癇、病毒或真菌感染、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍、腎上腺皮質功能亢進癥等---反復發(fā)作的慢性疾病。b減少鈣、磷吸收,增加尿排對照組 15/20 17/20 20/20 10/10—誘發(fā)加重糖尿病(禁用)嚴重者可發(fā)生腎上腺危象,應嚴加防范。3小劑量補充療法解除血管痙攣,抑制血小板聚集大劑量干擾體液免疫,抗體生成減少。腎上腺結構與功能示意圖----退熱,改善毒血癥(DIC);(1)抑制炎性介質的產生與釋放:①誘導脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎;③粘附分子及趨化因子的表達↓白細胞與血管內皮細胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓抗炎作用機制:抑制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子(cytokine)的產生與釋放。②誘導ACE→促進緩激肽降解→血管擴張與疼痛↓→抗炎;PGs的生物合成及作用LTA4
膜磷脂花生四烯酸PLA2COX(環(huán)加氧酶)5-HPETE環(huán)內過氧化物TXA2合成酶
PGI2PGE2PGF2TXA2甾體抗炎藥LTB4LTD4
LTC4LTE4非甾體抗炎藥脂氧酶PGI2合成酶××抗炎作用機制:(2)調節(jié)細胞因子的產生:抑制致炎因子白細胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因轉錄;促進抗炎因子IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1receptorantagonist)的表達。(3)抑制NOS的活性:NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。2、抗免疫作用
①巨嗜細胞對抗原的吞噬和處理↓,淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓;②抑制免疫反應中淋巴因子的產生(如IL1、IL2、IFNγ、TNF等)而阻斷免疫細胞內信息的傳遞→抑制免疫過程;③抑制免疫反應的最終后果——炎癥抑制免疫反應全過程治療量抑制細胞免疫,降低過強的免疫反應(變態(tài)反應、自身免疫反應及排斥反應等),減輕免疫損傷。大劑量干擾體液免疫,抗體生成減少。
弊:長期使用可降低機體的自身防御能力,易受感染。對抗內毒素的致死作用
內毒素劑量小鼠死亡數 0.5 2 10 50 100
對照組 15/20 17/20 20/20 10/10—
可的松組 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20
可的松:1mg/鼠/d×83、抗毒作用
糖皮質激素顯著提高機體耐受細菌內毒素的能力----退熱,改善毒血癥(DIC);特點:①不能直接中和內毒素②對外毒素和其它毒物無影響4、抗休克作用
加強心肌收縮力→CO↑(溶酶體)膜穩(wěn)定作用
----減少“心肌抑制因子”的產生解除血管痙攣,抑制血小板聚集
→改善微循環(huán)。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果,也與以下因素有關:5、其他藥理作用①
刺激骨髓----血中RBC、中性粒細胞、血小板↑淋巴細胞、單核細胞↓②
刺激CNS----兒童驚厥。③
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌----久用致消化性潰瘍。[分子機制]與GCs受體(GCR)結合后發(fā)揮作用
糖皮質激素受體在未激活的情況下與熱休克蛋白90結合,當與糖皮質激素結合后,HSP90離開。
糖皮質激素與其受體結合成復合物二聚體,移行至核內,激活相應的基因轉錄。[分子機制](1)GCR的活化GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中,處于非激活狀態(tài),和幾種蛋白(HSP90、HSP70、親免疫蛋白等)結合成為復合體。(2)活化的GCR與其他轉錄因子的相互作用同樣調節(jié)GCs發(fā)揮作用GC+GC-R結合HSP90等蛋白脫離GC?GC-R復合物(活化的GC-R)(1)GCR的活化:GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中,處于非激活狀態(tài),和幾種蛋白(HSP90、HSP70、親免疫蛋白等)結合成為復合體。與特異性DNA位點結合(GRE;nGRE)進入細胞核內基因轉錄增加或減少mRNA水平改變生物學效應改變相關蛋白的水平活化的GC-R(2)活化的GC-R與其他轉錄因子的相互作用同樣調節(jié)GCs發(fā)揮作用轉錄中介因子共調因子or相互作用促進靶基因表達抑制轉錄因子活性蛋白表達減少IL-2、IL-4、IL5等表達抑制核因子-kB(NF-kB)表達減少炎細胞因子、趨化因子、粘附因子等表達抗炎、抗免疫等效應[臨床應用]1.(小劑量)替代療法
適用于治療腎上腺皮質功能不全癥(腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。[臨床應用]1(小劑量)替代療法2.嚴重感染如中毒性菌痢……目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應,緩解癥狀,防止腦、心等重要器官的損害,利于病人度過危險期,防止某些炎癥的后遺癥,避免粘連影響功能。
必須指出:GC無抗菌作用,且降低機體的防御功能,必須伍用足量有效的抗生素;
病毒感染一般不用;抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染嚴禁使用。[臨床應用]1(小劑量)替代療法
2.嚴重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等,緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等,緩解癥狀但同時也降低了機體對致炎因子的處理能力脂肪重新分布,形成向心性肥胖a作用:合成↓,分解↑白細胞與血管內皮細胞的粘附↓合,10%與白蛋白結合),10%為游離型;2一般劑量的中、長程療法(3)抑制NOS的活性:NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。③
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應,緩解癥狀,防止腦、心等重要器官的損害,利于病人度過危險期,防止某些炎癥的后遺癥,避免粘連影響功能。抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染嚴禁使用。誘發(fā)加重糖尿病(禁用)②抑制免疫反應中淋巴因子的產生(如IL1、IL2、IFNγ、TNF等)而阻斷免疫細胞內信息的傳遞→抑制免疫過程;是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果,抗炎作用顯著增強,但對水、鈉潴留幾無影響,持續(xù)時間延長。及調節(jié)多種細胞因子(cytokine)的產生與釋放。PGs的生物合成及作用皮質激素分泌的時辰規(guī)律——晨高夜低;Modificationsforantiinflammatoryactions④誘發(fā)、加重潰瘍病。糖皮質激素顯著提高機體耐受細菌內毒素的能力[臨床應用]
1(小劑量)替代療法
2.嚴重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應
4抗休克(輔助治療)感染中毒性休克為首選(+抗菌藥),過敏性休克為次選,心源性休克要結合病因,低血容量休克補液。[臨床應用]
1(小劑量)替代療法
2.嚴重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應
4抗休克(輔助治療)5血液病急性淋巴細胞性白血病,再障,粒細胞減少,血小板減少癥等。[臨床應用]
1(小劑量)替代療法
2.嚴重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應
4抗休克(輔助治療)5血液病6局部應用對接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等有療效[不良反應及防治]
1久用可致:①
醫(yī)源性皮質機能亢進癥,表現為物質代謝和水鹽代謝的紊亂(庫興綜合征),一般停藥后消失;用藥期間飲食應注意“三高二低”即:高蛋白、高鉀、高鈣,低糖、低鈉。①
醫(yī)源性皮質機能亢進癥(柯興征,cushingsyndrome)。傷口愈合遲緩。誘發(fā)、加重感染(結核?。?。④
誘發(fā)、加重潰瘍病。⑤
誘發(fā)心血管病、精神失常、癲癇等。
1久用可致:1久用可致:輕度:皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度:易于感染骨質疏松糖尿病消化性潰瘍動脈粥樣硬化停藥反應2久用驟停反應(停藥反應)
(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全(2)反跳現象(3)停藥癥狀下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)糖皮質激素(-)(-)腎上腺皮質激素分泌的調節(jié)ACTH糖皮質激素分泌高峰早上8點負反饋抑制促進分泌腎上腺垂體2久用驟停反應(停藥反應)
嚴重者可發(fā)生腎上腺危象,應嚴加防范。產生原因:
大量使用GCS
通過負反饋
使垂體前葉ACTH分泌↓腎上腺皮質萎縮
突然停藥
外源性GCS消失,內源性GCS不能產生
體內GCS↓〈
生理劑量
①抗應激力下降,醫(yī)源性皮質機能減退癥;*長期應用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質功能↓;
反跳現象;
“反跳現象”,長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重:對激素的依賴性及病情尚未控制。停藥癥狀。
“停藥癥狀”,出現原來沒有的癥狀-肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。臨床表現
a有計劃的緩慢停藥,b盡量采用間歇療法(隔日療法),c停藥后1-2年遇應激狀況,應適當補充皮質激素。d停藥過程中適當補充ACTH。
3畸胎。
防治措施:應用注意事項過敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等,將一日量每天早晨頓服或將二日量隔日早晨頓服嚴重高血壓、糖尿病、孕婦、嚴重精神病、癲癇、病毒或真菌感染、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍、腎上腺皮質功能亢進癥等腎上腺結構與功能示意圖“反跳現象”,長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重:對激素的依賴性及病情尚未控制。淋巴細胞、單核細胞↓生長減慢,肌肉消瘦,皮膚變薄,骨質疏松,在炎癥反應的早期和后期都有效:早期——減輕紅、腫、熱、痛;③粘附分子及趨化因子的表達↓1(小劑量)替代療法
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