質(zhì)量源于設(shè)計(jì)課件

1第八章質(zhì)量源于設(shè)計(jì)第一節(jié)概述第二節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的核心策略第三節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”與化學(xué)制藥工藝研發(fā)2第一節(jié)概述“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念的誕生“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代，日本豐田公司為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過(guò)在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。3

制藥工業(yè)中QbD理念的發(fā)展

2002年，美國(guó)制藥企業(yè)認(rèn)為FDA監(jiān)管過(guò)嚴(yán)，使企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有絲毫的靈活性。于是，F(xiàn)DA考慮給予制藥業(yè)一定的自治，但前提是要讓FDA了解藥品質(zhì)量審評(píng)范疇內(nèi)的內(nèi)容，以增加FDA的信心。因此，如果制藥企業(yè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的理解，在研發(fā)和工藝設(shè)計(jì)階段對(duì)產(chǎn)品的工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)有充分的認(rèn)識(shí)，工藝的科學(xué)研究有大量實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)有科學(xué)的評(píng)估，則該企業(yè)可以在一定程度上改進(jìn)工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)，而不必重新申報(bào)。因此，為了協(xié)調(diào)各方面的矛盾，藥品QbD理念應(yīng)運(yùn)而生，它有利于藥品監(jiān)管人員、企業(yè)界和患者的三方共贏。

4一、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的概念“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個(gè)影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能的且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間。并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系，整個(gè)過(guò)程強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)的認(rèn)識(shí)。5★質(zhì)量概念變遷檢驗(yàn)只是一種事后的行為；檢驗(yàn)時(shí)只能抽取一定量的藥品。QbT質(zhì)量源于檢驗(yàn)若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，則即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)藥品的質(zhì)量控制點(diǎn)前移至藥品的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的不利影響。QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)6二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念1.目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）該理念是確保藥品安全、有效的質(zhì)量特征概述。通俗地說(shuō)，就是產(chǎn)品最終制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量目標(biāo)可確保藥品在生產(chǎn)時(shí)質(zhì)量可控、在使用時(shí)安全有效。7二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念2.關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵特征，包括產(chǎn)品的某些物理和化學(xué)性質(zhì)、微生物學(xué)或生物學(xué)（生物制品）特性，且必須在一個(gè)合適的限度或范圍內(nèi)分布時(shí)，才能確保預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。8二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念3.關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CMA）為達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量，關(guān)鍵物質(zhì)的物理、化學(xué)、生物、生物藥劑性質(zhì)必須限定、控制在一定范圍內(nèi)，或在一定范圍內(nèi)分布。9二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念4.關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）在一個(gè)工藝中，關(guān)鍵工藝參數(shù)可能是一個(gè)或多個(gè)工藝參數(shù)，其改變會(huì)對(duì)關(guān)鍵物質(zhì)屬性產(chǎn)生影響。因此，該關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)予以監(jiān)控，以保證這個(gè)工藝能生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。非關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)10二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念5.設(shè)計(jì)空間（DS）設(shè)計(jì)空間是指輸入變量（如物質(zhì)屬性等）和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證能保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)的多維組合和相互作用，其目的是建立合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。設(shè)計(jì)空間經(jīng)FDA的批準(zhǔn)后，若在該空間內(nèi)工作或變動(dòng)，可認(rèn)為未發(fā)生變化。11二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念5.設(shè)計(jì)空間（DS）知識(shí)空間設(shè)計(jì)空間控制空間12二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念6.控制策略（ControlStrategy）控制策略是指一套源于對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品和工藝過(guò)程的理解，確保過(guò)程性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃的控制。所有產(chǎn)品的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無(wú)論其是否被歸類為關(guān)鍵，均屬于控制策略范疇。13二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念7.試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一種結(jié)構(gòu)化、組織化地確定影響工藝屬性的變量之間關(guān)系的方法，相關(guān)變量可以是原材料屬性（如粒徑），也可以是過(guò)程參數(shù)（如混合的速度和時(shí)間）等。14二、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本概念8.全生命周期管理（PLM）全生命周期管理就是對(duì)原料藥產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)和改進(jìn)貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，并對(duì)生產(chǎn)工藝的性能和控制策略進(jìn)行定期評(píng)價(jià)，系統(tǒng)管理涉及原料藥及其工藝的知識(shí)，如工藝開(kāi)發(fā)活動(dòng)、技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)、工藝驗(yàn)證研究、變更管理活動(dòng)等。15三、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的實(shí)施流程生產(chǎn)工藝選擇目標(biāo)產(chǎn)品概況確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定物料關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系設(shè)計(jì)空間控制策略產(chǎn)品生命周期和持續(xù)改進(jìn)16三、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的實(shí)施流程1.工藝?yán)斫庖獙?shí)現(xiàn)“實(shí)時(shí)質(zhì)量保證”，就需要在工藝開(kāi)發(fā)時(shí)明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，要充分理解關(guān)鍵工藝參數(shù)的形成及其與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系，即關(guān)鍵工藝參數(shù)是如何影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的。17三、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的實(shí)施流程2.設(shè)計(jì)空間的開(kāi)發(fā)根據(jù)ICH-Q8指南，在對(duì)工藝進(jìn)行注冊(cè)之前應(yīng)開(kāi)發(fā)出“設(shè)計(jì)空間”。只要所有的控制空間都在設(shè)計(jì)空間的范疇內(nèi)，那么控制策略在各個(gè)控制空間之間移動(dòng)時(shí)，就不需要再進(jìn)行注冊(cè)。這樣企業(yè)就可以減少申報(bào)費(fèi)用，節(jié)約時(shí)間，提高工藝改進(jìn)的速度，最終達(dá)到增加利潤(rùn)的目的。18三、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的實(shí)施流程3.生產(chǎn)設(shè)計(jì)大生產(chǎn)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。首先通過(guò)對(duì)大生產(chǎn)條件下的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、整理與分析，可以評(píng)估此時(shí)生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力。其次可收集生產(chǎn)出現(xiàn)異常情況時(shí)的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的相關(guān)信息，也可以揭示出之前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，這些參數(shù)的控制也需要通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步加以研究和控制。19三、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的實(shí)施流程4.工藝改進(jìn)持續(xù)地改進(jìn)和提高是QbD理念的一部分，能夠提高實(shí)際生產(chǎn)中的靈活性，并且使得關(guān)鍵技術(shù)能夠在研發(fā)和生產(chǎn)之間得到交流。20三、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的實(shí)施流程5.工藝異常工藝異常就相當(dāng)于在大生產(chǎn)規(guī)模下的實(shí)驗(yàn)，可能揭示出之前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵參數(shù)，了解了這些后可以實(shí)施改進(jìn)。21第二節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的核心策略項(xiàng)目QbT法QbD法方法方式主要靠經(jīng)驗(yàn)；每次通常改變一個(gè)變量。對(duì)與制劑產(chǎn)品CQAs相關(guān)的原材料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的、相關(guān)機(jī)制的理解；進(jìn)行多維實(shí)驗(yàn)以全面理解產(chǎn)品和工藝；建立設(shè)計(jì)空間；使用過(guò)程分析工具。生產(chǎn)工藝固定；主要依據(jù)初始時(shí)的全規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行工藝驗(yàn)證；偏重于工藝的優(yōu)化和重現(xiàn)性。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)調(diào)整；在整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，最理想的是進(jìn)行持續(xù)工藝驗(yàn)證；偏重于控制策略和工藝的粗放型；采用統(tǒng)計(jì)的工藝控制方法。工藝策略工藝過(guò)程檢驗(yàn)主要用于確定工藝是否繼續(xù)進(jìn)行；離線分析。使用過(guò)程分析工具，進(jìn)行適宜的前瞻式和反饋式控制；對(duì)工藝操作進(jìn)行追蹤和趨勢(shì)分析，以支持審評(píng)后的持續(xù)改進(jìn)工作?？刂撇呗灾苿┊a(chǎn)品的質(zhì)量主要通過(guò)工藝中間體和終產(chǎn)品檢驗(yàn)控制。制劑產(chǎn)品的質(zhì)量通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制策略實(shí)現(xiàn)；質(zhì)量控制提前至上游，有可能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)或減少終產(chǎn)品檢驗(yàn)的必要性。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要控制方式；依據(jù)注冊(cè)時(shí)的批數(shù)據(jù)制訂。整個(gè)質(zhì)量控制策略的組成部分；依據(jù)所需產(chǎn)品的性能制訂。全生命周期管理應(yīng)急式。預(yù)防性措施；有助于質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。22一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的集合體。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)和控制。

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：可以確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的潛在根源，包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)等；

風(fēng)險(xiǎn)分析：可以對(duì)這些來(lái)源的危害程度和可檢測(cè)能力進(jìn)行估量；

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：借助概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)等方法，與給定的風(fēng)險(xiǎn)相比較，可以對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量或定性的評(píng)價(jià)，確定風(fēng)險(xiǎn)的危害和重要程度；風(fēng)險(xiǎn)控制：通過(guò)減輕、避免風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，把風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的程度。23一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)排序風(fēng)險(xiǎn)排序的核心思想是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率和風(fēng)險(xiǎn)影響集成效應(yīng)的量化評(píng)估，從一定程度上看，評(píng)估結(jié)果越高，風(fēng)險(xiǎn)排序位次越高，其管控的重要性和緊迫性越強(qiáng)。24一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決策樹(shù)模型類似于事件樹(shù)，決策樹(shù)開(kāi)始于初因事項(xiàng)或是最初決策，同時(shí)由于可能發(fā)生的事項(xiàng)及可能做出的決策，它需要對(duì)不同路徑和結(jié)果進(jìn)行建模。25一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估失敗模型與效應(yīng)分析該方法適用于常用過(guò)程參數(shù)，是基于控制策略的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析，包括相關(guān)因素的嚴(yán)重性、發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題的可能性即可檢測(cè)性。26例如：某原料藥的酸化工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估該酸化結(jié)晶工藝是將上一工序的料液攪拌降溫至10℃以下后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2.0~3.0，攪拌料液至渾濁。然后進(jìn)入結(jié)晶工序，控制溫度為10℃±2℃，攪拌速率為50±10r/min，攪拌時(shí)間為6h±0.5h。27例如：某原料藥的酸化工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1）進(jìn)行工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和排序。2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)及限制值。3）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，建立監(jiān)控程序和控制措施。4）建立驗(yàn)證程序，制定良好的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，做好記錄并形成文件后妥善保存。28二、控制策略實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)（RealTimeReleaseTesting）實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)根據(jù)工藝過(guò)程數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)和確保生產(chǎn)過(guò)程和（或）成品質(zhì)量的能力，通常包括已測(cè)得的物料屬性和工藝過(guò)程控制的有效組合。29二、控制策略實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)（RealTimeReleaseTesting）如果所有與實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)相關(guān)的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）均通過(guò)工藝過(guò)程參數(shù)監(jiān)測(cè)和（或）物料檢驗(yàn)來(lái)保證，則批放行決策可能就不需要終產(chǎn)品檢驗(yàn)。但產(chǎn)品仍要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在被檢測(cè)時(shí)可以通過(guò)。30二、控制策略過(guò)程分析技術(shù)（ProcessAnalyticalTechnology）過(guò)程分析技術(shù)（PAT）是通過(guò)使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過(guò)程中的周期性檢測(cè)、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過(guò)程，來(lái)確保最終產(chǎn)品品種達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。31二、控制策略過(guò)程分析技術(shù)（ProcessAnalyticalTechnology）★優(yōu)點(diǎn)：1）更大規(guī)模的抽樣；2）快速反應(yīng)時(shí)間；3）有限的或無(wú)樣品制備，而且是非破壞性的；4）實(shí)時(shí)檢驗(yàn)工藝性能，使得工藝過(guò)程中中間體或成品的實(shí)時(shí)質(zhì)量保證成為可能。32★可用于化學(xué)原料藥工藝研發(fā)的PAT：?jiǎn)卧僮鲬?yīng)用對(duì)象近紅外光譜拉曼光譜FTIRFBRM反應(yīng)監(jiān)測(cè)終點(diǎn)測(cè)定√√√動(dòng)力學(xué)和機(jī)理√√√選擇性控制

√√√結(jié)晶核化生長(zhǎng)√√過(guò)飽和√√晶體大小√晶形√√過(guò)濾，干燥，研磨粒度√粒形√√√33三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

QbD理念中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是對(duì)多變量在一定設(shè)計(jì)空間內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果統(tǒng)計(jì)，同時(shí)確定各變量的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，我們可以知道如何安排實(shí)驗(yàn)，使其在不同規(guī)模和條件下進(jìn)行，從而對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量。34三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)★基本原理重復(fù)：基本試驗(yàn)的重復(fù)進(jìn)行。隨機(jī)化：試驗(yàn)材料的分配和試驗(yàn)的各個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的次序，都是隨機(jī)地確定的。區(qū)組化：一個(gè)區(qū)組就是試驗(yàn)材料的一個(gè)部分，相比于試驗(yàn)材料全體它們本身的性質(zhì)應(yīng)該更為類似。35三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)★基本步驟確定目標(biāo)剖析流程篩選原因快速接近析因試驗(yàn)回歸試驗(yàn)和穩(wěn)健設(shè)計(jì)36三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法是研究與處理多因素試驗(yàn)的一種科學(xué)方法。它利用一種規(guī)格化的表格——正交設(shè)計(jì)表，挑選試驗(yàn)條件，安排試驗(yàn)計(jì)劃和進(jìn)行試驗(yàn)，并通過(guò)較少次數(shù)的試驗(yàn)，找出較好的生產(chǎn)條件，即最優(yōu)或較優(yōu)的試驗(yàn)方案。37

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法1）正交設(shè)計(jì)表正交設(shè)計(jì)表記為L(zhǎng)n(qm)，L為正交設(shè)計(jì)表，n為需要做的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，q為因素的水平數(shù)，m為因素?cái)?shù)（包括交互作用、誤差等，可分為標(biāo)準(zhǔn)正交表和非標(biāo)準(zhǔn)正交表（如混合正交表）。38

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法2）正交試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施提出需解決的工藝問(wèn)題；選出需要進(jìn)行試驗(yàn)的因素；在能安排參數(shù)和交互作用的前提下，盡可能選擇較小的正交表，以減少試驗(yàn)次數(shù)。把正交表中的因素和水平轉(zhuǎn)換成實(shí)際的工藝參數(shù)和水平值，就形成了正交試驗(yàn)方案。根據(jù)該方案進(jìn)行試驗(yàn)，并進(jìn)行測(cè)定和記錄，收集原始數(shù)據(jù)。39

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法3）正交實(shí)驗(yàn)的整理與結(jié)果分析數(shù)據(jù)整理就是對(duì)原始數(shù)據(jù)的第一次演算，獲得指標(biāo)值，填入正交表。結(jié)果分析則是以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，分析各因素及其交互作用的主次順序，判斷各因素對(duì)指標(biāo)的貢獻(xiàn)程度，找出因素和水平的最佳組合。40三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)析因法析因法又稱析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)、析因試驗(yàn)等。它是研究變動(dòng)著的兩個(gè)或多個(gè)因素效應(yīng)的有效方法。41★析因法注意事項(xiàng)：1）每組水平組合至少做兩次獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn)；2）在具體實(shí)驗(yàn)時(shí)，全部因素是同時(shí)施加的。換句話說(shuō)，實(shí)驗(yàn)因素不是分期分批出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的；3）在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，將全部因素視為對(duì)觀察指標(biāo)的影響是同等重要的。42第三節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”與化學(xué)制藥工藝研發(fā)一、工藝設(shè)計(jì)階段確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況從理論上對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性進(jìn)行前瞻性總結(jié)，以確保臨床的有效性和安全性。43一、工藝設(shè)計(jì)階段確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是包括成品在內(nèi)的輸出物料的某種理化、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特征，這一性質(zhì)或特征必須保持在一個(gè)合適的限度、范圍或分布內(nèi)，以確保預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量和臨床的有效性與安全性。44一、工藝設(shè)計(jì)階段產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和理解1）選擇物料；2）找出所有可能影響產(chǎn)品性能的已知物料屬性和用量；3）用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和科學(xué)知識(shí)來(lái)確定高風(fēng)險(xiǎn)屬性和用量；4）選擇這些高風(fēng)險(xiǎn)屬性的等級(jí)或范圍；5）進(jìn)行試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和試驗(yàn)研究，必要時(shí)可采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）；6）分析數(shù)據(jù)，確定所研究的屬性是否關(guān)鍵。當(dāng)物料屬性的實(shí)際變化顯著影響產(chǎn)品屬性時(shí)，該物料屬性屬于關(guān)鍵屬性，需對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行更新；7）建立合適的控制策略。

45一、工藝設(shè)計(jì)階段工藝開(kāi)發(fā)和理解與產(chǎn)品有關(guān)的變量（物料屬性）與工藝有關(guān)的變量（物料屬性）產(chǎn)品質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和試驗(yàn)研究確定CMA和CPP建立控制策略46二、工藝確定階段★主要目標(biāo)：證明已經(jīng)設(shè)計(jì)好工藝能進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn)。1）要對(duì)相關(guān)廠房、公用系統(tǒng)和設(shè)備等進(jìn)行確認(rèn)，以證明其符合工藝要求。2）應(yīng)在小試和中試實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)上，基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方式，建立相應(yīng)的工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和批生產(chǎn)記錄樣稿等，并使相關(guān)人員都經(jīng)過(guò)相應(yīng)的培訓(xùn)。3）要起草、審查和批準(zhǔn)工藝性能確認(rèn)方案。4）工藝性能確認(rèn)完成后，要形成工藝性能確認(rèn)報(bào)告，對(duì)整個(gè)確認(rèn)過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提出建議。47二、工藝確定階段★工藝性能確認(rèn)的注意事項(xiàng)：1）對(duì)工藝設(shè)計(jì)階段已建立的關(guān)鍵物料屬性（CMA）或關(guān)鍵工藝參數(shù)