美國(guó)心衰管理指南更新要點(diǎn)優(yōu)秀案例課件

美國(guó)心衰管理指南更新要點(diǎn)（優(yōu)選）美國(guó)心衰管理指南更新要點(diǎn)17年指南對(duì)B、C級(jí)證據(jù)級(jí)別進(jìn)一步細(xì)分B-R：隨機(jī)B-NR：非隨機(jī)C-LD：有限數(shù)據(jù)C-EO：專家觀點(diǎn)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點(diǎn)生物標(biāo)志物重要并發(fā)癥藥物治療心臟原因非心臟原因心衰(包括右心室綜合征)急性冠脈綜合征心肌病，包括左室肥厚瓣膜性心臟病心包疾病心房顫動(dòng)心肌炎心臟手術(shù)心臟復(fù)律心肌毒性藥物(包括化療藥物)高齡貧血腎衰肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暫停，重度肺炎肺動(dòng)脈高血壓危重癥細(xì)菌性膿毒癥嚴(yán)重?zé)齻改现赋觯憾喾N原因均可引起利鈉肽水平升高YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標(biāo)志物可用于預(yù)防心衰對(duì)存在心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦基于利鈉肽進(jìn)行篩查，然后開(kāi)展包括心血管?？漆t(yī)生優(yōu)化指南指導(dǎo)藥物治療(GDMT)在內(nèi)的團(tuán)隊(duì)管理，從而預(yù)防左室收縮或舒張功能不全或新發(fā)心衰。(IIa,B-R)更新：新證據(jù)提示利鈉肽篩查和早期干預(yù)也許可以預(yù)防心衰YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標(biāo)志物可用于診斷心衰對(duì)于存在呼吸困難的患者，推薦測(cè)定利鈉肽，以診斷或排除心衰(I,A)(修訂)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)預(yù)后或附加風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)預(yù)后進(jìn)一步危險(xiǎn)分層推薦慢性心衰患者測(cè)量BNP或NT-proBNP來(lái)明確預(yù)后或疾病的嚴(yán)重程度推薦急性失代償性心衰患者在入院時(shí)測(cè)量基線利鈉肽和/或心臟肌鈣蛋白以明確預(yù)后修訂推薦患者在心衰住院期間測(cè)量出院前利鈉肽水平以明確出院后預(yù)后情況對(duì)于慢性心衰患者，測(cè)定其他臨床可用的指標(biāo)，例如心肌損傷或纖維化的生物標(biāo)志物，可用于進(jìn)一步危險(xiǎn)分層更新修訂延續(xù)13年指南推薦YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.沙庫(kù)巴曲/纈沙坦2D結(jié)構(gòu)1美國(guó)心衰管理指南更新要點(diǎn)對(duì)于慢性HFrEF患者，推薦給予RAS抑制劑(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率(更新)*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質(zhì)素,P物質(zhì),緩激肽,內(nèi)皮素-1,BNPCirculation.沙庫(kù)巴曲纈沙坦的3D結(jié)構(gòu)1,4YancyCW,etal.BlochandBasile.McMurray,etal.推薦使用RAS抑制劑(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治療YancyCW,etal.對(duì)存在心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦基于利鈉肽進(jìn)行篩查，然后開(kāi)展包括心血管?？漆t(yī)生優(yōu)化指南指導(dǎo)藥物治療(GDMT)在內(nèi)的團(tuán)隊(duì)管理，從而預(yù)防左室收縮或舒張功能不全或新發(fā)心衰。Circulation.HFpEFC期的藥物治療(二)2017Apr28.血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)—沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風(fēng)險(xiǎn)指南對(duì)各種生物標(biāo)志物在心衰各階段的應(yīng)用指征也有詳細(xì)推薦YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心衰A/B期心衰C/D期急性心衰/住院心衰危險(xiǎn)預(yù)防診斷BNP或NT-proBNP(IIa級(jí)推薦)BNP或NT-proBNP(I級(jí)推薦)BNP或NT-proBNP(I級(jí)推薦)BNP或NT-proBNP(I級(jí)推薦)BNP或NT-proBNP及肌鈣蛋白(I級(jí)推薦)評(píng)估預(yù)后或進(jìn)一步危險(xiǎn)分層其它心肌損傷或纖維化標(biāo)志物*(IIb級(jí)推薦)出院前BNP或NT-proBNP(IIa級(jí)推薦)門診新發(fā)呼吸困難患者NYHAII-IV急性呼吸困難急診診治ADHF住院治療其它心肌損傷或纖維化標(biāo)志物*(IIb級(jí)推薦)生物標(biāo)志物的應(yīng)用指征*包括可溶性ST2受體、半乳凝素-3、高敏肌鈣蛋白小結(jié)多種原因均可引起利鈉肽水平升高生物標(biāo)志物可用于預(yù)防心衰、診斷心衰、預(yù)測(cè)預(yù)后或附加風(fēng)險(xiǎn)分層指南對(duì)各種生物標(biāo)志物在心衰各階段的應(yīng)用指征也有詳細(xì)推薦2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點(diǎn)生物標(biāo)志物重要并發(fā)癥藥物治療HFrEFC期藥物治療推薦(一)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.對(duì)于慢性HFrEF患者，推薦給予RAS抑制劑(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率(更新)HFrEFC期藥物治療推薦(二)ARNIYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.對(duì)于NYHAII或III級(jí)，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率(更新)ARNI不應(yīng)與ACEI同時(shí)使用，在從ACEI轉(zhuǎn)換為ARNI時(shí)，距離ACEI最后一次用藥時(shí)間至少間隔36h(更新)ARNI不應(yīng)用于有血管性水腫病史的患者(更新)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型藥物，可同時(shí)抑制NEP和阻斷AT1R1-3沙庫(kù)巴曲纈沙坦是以下兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物晶體：2,3沙庫(kù)巴曲–一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性NEP抑制劑LBQ657纈沙坦

–AT1R阻斷劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦

的3D結(jié)構(gòu)1,4

AT1R=血管緊張素1型受體；ARNI=angiotensinreceptor-neprilysininhibitor;血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；NEP=腦啡肽酶BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–12Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–66沙庫(kù)巴曲纈沙坦沙庫(kù)巴曲/纈沙坦

2D結(jié)構(gòu)1沙庫(kù)巴曲纈沙坦經(jīng)化學(xué)反應(yīng)結(jié)合而成，最小晶體結(jié)構(gòu)單元由以下組成26個(gè)沙庫(kù)巴曲分子(陰離子)6個(gè)纈沙坦分子(陰離子)18個(gè)鈉離子(陽(yáng)離子)15個(gè)水分子纈沙坦的分子基團(tuán)與沙庫(kù)巴曲的分子基團(tuán)以氫鍵相結(jié)合電子顯微鏡下的晶體形態(tài)形態(tài)是超薄六邊形晶體組成的白色晶體粉末沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的鹽復(fù)合物晶體NovartisDataonFile:沙庫(kù)巴曲纈沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;電子顯微鏡下的沙庫(kù)巴曲纈沙坦晶體形態(tài)2

ANP,BNP,CNP,或許可以考慮使用ARB來(lái)減少HFpEF患者的入院風(fēng)險(xiǎn)推薦慢性心衰患者測(cè)量BNP或NT-proBNP來(lái)明確預(yù)后或疾病的嚴(yán)重程度McMurrayetal.沙庫(kù)巴曲纈沙坦較依那普利進(jìn)一步降低依那普利(n=4212)80(95%CI:0.YancyCW,etal.肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暫停，重度肺炎LangenickelandDole.6個(gè)沙庫(kù)巴曲分子(陰離子)2012:53:275–276.McMurrayetal.1999;341:577–85;Circulation.對(duì)于已經(jīng)遵循指南進(jìn)行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級(jí)，LVEF≤35%)，在已經(jīng)接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時(shí)，應(yīng)用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風(fēng)險(xiǎn)(IIa,B-R)(更新)Circulation.2017Apr28.HFrEFC期的藥物治療ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)—沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS

血管舒張↓血壓↓交感神經(jīng)活性↓醛固酮分泌↓心肌纖維化↓心肌肥大↓利鈉/利尿非活性片段腦啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管收縮↑血壓↑交感神經(jīng)活性↑醛固酮分泌↑心肌纖維化↑心肌肥大↑水鈉潴留血管緊張素原(肝臟分泌)AngIAngIIRAAS沙庫(kù)巴曲纈沙坦沙庫(kù)巴曲

(AHU377;前體藥物)抑制增強(qiáng)LBQ657(NEP抑制劑)OHOHNOHOO纈沙坦NNHNNNOOHO*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質(zhì)素,P物質(zhì),緩激肽,內(nèi)皮素-1,BNPANP=心房利鈉肽;BNP=B型利鈉肽;CNP=C型利鈉肽;NEP=腦啡肽酶;1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2002;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2012:53:275–276.PARADIGMHF研究

ProspectivecomparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailure

主要終點(diǎn)：心血管死亡或因心衰住院復(fù)合終點(diǎn)累積發(fā)生率17研究設(shè)計(jì)1周1-2周2-4周單盲導(dǎo)入期雙盲期N=8442(1:1隨機(jī)分配)依那普利10mgBID100mgBID200mgBID依那普利10mgBID(n=4212)沙庫(kù)巴曲纈沙坦200mgBID(n=4187)驅(qū)動(dòng)性結(jié)局(心血管死亡)：中位隨訪27個(gè)月停用既往ACEI/ARB主要終點(diǎn)：心血管死亡或住院的復(fù)合終點(diǎn)McMurrayJJ,etal.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.累積主要終點(diǎn)發(fā)生率418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236沙庫(kù)巴曲纈沙坦依那普利具有風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)后時(shí)間(天)HR=0.80(95%CI:0.73-0.87)P<0.00100.13607201080018054090012600.20.30.40.5主要終點(diǎn)：

沙庫(kù)巴曲纈沙坦較ACEI(依那普利)進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)20%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004沙庫(kù)巴曲纈沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)20%累積f發(fā)生率累積f發(fā)生率沙庫(kù)巴曲纈沙坦較依那普利進(jìn)一步降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%、首次因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

首次因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)

36072010800180540900126000.20.40.30.1隨機(jī)后時(shí)間(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有風(fēng)險(xiǎn)的患者隨機(jī)后時(shí)間(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P<0.001418742124056405138913860328232312478241017161726280279沙庫(kù)巴曲纈沙坦依那普利具有風(fēng)險(xiǎn)的患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦依那普利沙庫(kù)巴曲纈沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001沙庫(kù)巴曲纈沙坦依那普利21%隨機(jī)治療期間的不良事件*隨機(jī)治療期間的不良事件,n(%)沙庫(kù)巴曲纈沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)P值低血壓癥狀性588(14.0)388(9.2)<0.001癥狀性且收縮壓＜90mmHg112(2.7)59(1.4)<0.001血清肌酐升高≥2.5mg/dL139(3.3)188(4.5)0.007≥3.0mg/dL63(1.5)83(2.0)0.10血清鉀升高>5.5mmol/L674(16.1)727(17.3)0.15>6.0mmol/L181(4.3)236(5.6)0.007咳嗽474(11.3)601(14.3)<0.001血管性水腫?未治療或僅用抗組胺藥物10(0.2)5(0.1)0.19未住院，使用兒茶酚胺類或糖皮質(zhì)激素6(0.1)4(0.1)0.52住院無(wú)氣道阻塞3(0.1)1(<0.1)0.31氣道阻塞00---*隨機(jī)分組后任何時(shí)間預(yù)設(shè)安全性事件的分析結(jié)果。永久停用研究藥物的患者數(shù)如下：低血壓，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組36例(0.9%)，依那普利組29例(0.7%)(P=0.38)；腎損害，分別為29例(0.7%)和59例(1.4%)(P=0.002)；高鉀血癥，分別為11例(0.3%)和15例(0.4%)(P=0.56)。?血管性水腫由專家委員會(huì)在盲態(tài)下裁定。沙庫(kù)巴曲纈沙坦較依那普利更少引起咳嗽、高鉀血癥或腎功能損害，嚴(yán)重血管性水腫未增加McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004McMurray,etal.NEnglJMed2014;ePubaheadofprint:DOI:10.1056/NEJMoa1409077.沙庫(kù)巴曲纈沙坦組因?yàn)椴涣际录Ｖ怪委煹幕颊弑纫滥瞧绽M更少沙庫(kù)巴曲纈沙坦依那普利停用研究藥物的患者(%)P=0.03P=0.38P=0.002HFrEFC期藥物治療推薦(三)伊伐布雷定對(duì)于已經(jīng)遵循指南進(jìn)行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級(jí)，LVEF≤35%)，在已經(jīng)接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時(shí)，應(yīng)用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風(fēng)險(xiǎn)(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC&D期治療流程N(yùn)YHAII-III,竇律,β受體阻滯劑最大耐受劑量下心率仍≥70bpm伊伐布雷定(CORIIa)第一步進(jìn)行心衰診斷評(píng)估容量負(fù)荷情況初始GDMT治療第二步評(píng)估患者是否存在以下情況第三步貫徹GDMT，各方案不互相排斥、無(wú)先后次序第四步再次評(píng)價(jià)癥狀改善情況第五步考慮進(jìn)一步治療HFrEFNYHAI-IV級(jí)(C期)ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；如有必要可添加利尿劑(CORI)NYHAII-IV如估算CrCI>30mL/min&K+<5.0mEq/LNYHAII-IIIACEI或ARB治療且BP合適*，對(duì)ARB或沙庫(kù)巴曲無(wú)禁忌癥NYHAIII-IV黑人患者NYHAII-IIILVEF≤35%(生存期>1年，心梗超過(guò)40天)NYHAII-IVLVEF≤35%,竇律&QRS≥150ms,LBBB醛固酮受體拮抗劑(CORI)停用ACEI或ARB，改為ARNI治療(CORI)硝酸異山梨酯(CORI)ICD(CORI)CRT或CRT-D(CORI)頑固性NYHAIII-IV級(jí)癥狀(D期)心衰癥狀改善姑息治療(CORI)心臟移植(CORI)LVAD(CORIIa)參與臨床試驗(yàn)COR,推薦級(jí)別；CrCl,肌酐清除率；CRT-D,心臟再同步治療裝置；GDMT,指南指導(dǎo)的管理及治療；ICD,植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器；LBBB,左束支傳導(dǎo)阻滯；LVAD,左心室輔助裝置；NSR,正常YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用藥物(一)藥物起始劑量最大劑量臨床試驗(yàn)中的平均劑量ACEI卡托普利6.25mgTID50mgTID122.7mgQD依那普利2.5mgBID10-20mgBID16.6mgQD福辛普利5-10mgQD40mgQDN/A賴諾普利2.5-5mgQD20-40mgQD32.5-35.0mgQD培哚普利2mgQD8-16mgQDN/A喹那普利5mgBID20mgBIDN/A雷米普利1.25-2.5mgQD10mgQDN/A群多普利1mgQD4mgQDN/AARB坎地沙坦4-8mgQD32mgQD24mgQD氯沙坦25-50mgQD50-150mgQD129mgQD纈沙坦20-40mgBID160mgBID254mgQDARNI沙庫(kù)巴曲/纈沙坦100mgBID(可能以50mgBID起始治療)200mgBID375mgQD；YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用藥物(二)其他藥物起始劑量最大劑量臨床試驗(yàn)中的平均劑量If通道阻滯劑伊伐布雷定5mgBID7.5mgBID6.4mgBID(28天時(shí))6.5mgBID(1年時(shí))醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯12.5-25mgQD25mgQD或BID26mgQD依普利酮25mgQD50mgQD42.6mgQDβ受體阻滯劑比索洛爾1.25mgQD10mgQD8.6mgQD卡維地洛3.125mgBID50mgBID37mgQD卡維地洛CR10mgQD80mgQDN/A琥珀酸美托洛爾CR/XL12.5-25mgQD200mgQD159mgQD硝酸異山梨酯和肼屈嗪固定劑量組合20mg硝酸異山梨酯/37.5mg肼屈嗪TID40mg硝酸異山梨酯/75mg肼屈嗪TID90mg硝酸異山梨酯/~175mg肼屈嗪QD硝酸異山梨酯+肼屈嗪20-30mg硝酸異山梨酯/25-50mg肼屈嗪TID或QD40mg硝酸異山梨酯TID+100mg肼屈嗪TIDN/AYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFpEFC期的藥物治療(一)應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有指南控制HFpEF患者的SBP和DBP，以預(yù)防發(fā)病對(duì)于HFpEF患者，利尿劑可用于改善容量過(guò)度負(fù)荷所致的癥狀冠脈疾病患者，盡管遵循了GDMT，癥狀(心絞痛)或心肌缺血仍會(huì)對(duì)癥狀性HFpEF產(chǎn)生不利影響，進(jìn)行冠脈血運(yùn)重建是合理的根據(jù)現(xiàn)有指南對(duì)HFpEF患者的房顫進(jìn)行管理，對(duì)于改善癥狀性心衰是合理的HFpEF患者使用β受體阻滯劑、ACEI和ARB來(lái)控制血壓是合理的對(duì)于合理選擇的HFpEF患者(EF≥45%，BNP升高或1年內(nèi)因心衰入院，eGFR>30mL/min，肌酐<2.5mg/dL，血鉀<5.0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風(fēng)險(xiǎn)(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFpEFC期的藥物治療(二)或許可以考慮使用ARB來(lái)減少HFpEF患者的入院風(fēng)險(xiǎn)HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制劑來(lái)增加活力或改善生活質(zhì)量，是無(wú)效的(更新)HFpEF患者不推薦常規(guī)使用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.Circulation.1999;341:577–85;如有必要可添加利尿劑(CORI)YancyCW,etal.McMurrayetal.4mgBID(28天時(shí))電子顯微鏡下的晶體形態(tài)形態(tài)是超薄六邊形晶體組成的白色晶體粉末Natriureticpeptides.BlochandBasile.NovartisDataonFile:沙庫(kù)巴曲纈沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;*包括可溶性ST2受體、半乳凝素-3、高敏肌鈣蛋白ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制劑來(lái)增加活力或改善生活質(zhì)量，是無(wú)效的對(duì)于已經(jīng)遵循指南進(jìn)行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級(jí)，LVEF≤35%)，在已經(jīng)接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時(shí)，應(yīng)用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風(fēng)險(xiǎn)(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.推薦慢性心衰患者測(cè)量BNP或NT-proBNP來(lái)明確預(yù)后或疾病的嚴(yán)重程度DrugDiscoveryCirculation.心肌毒性藥物(包括化療藥物)5mg/dL，血鉀<5.20-40mgQD小結(jié)HFrEFC期的藥物治療推薦使用RAS抑制劑(AC