（實(shí)用課件）-丙肝肝硬化“分級(jí)”抗病毒治療策略

丙肝肝硬化“分級(jí)”抗病毒

治療策略賈戰(zhàn)生第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心肝硬化20年10%30年20%病死率1–5%/年全球1.7億（3%）慢性化75–85%

HCC發(fā)生率1–4%/年HCV侵入宿主細(xì)胞示意圖

病毒配體與細(xì)胞表面受體結(jié)合激活某些蛋白激酶，使膜受體分子上特定的入胞基序磷酸化膜受體分子構(gòu)象改變受體的信號(hào)序列與適配子蛋白—接合素-2（AP-2）結(jié)合形成復(fù)合物AP-2又能結(jié)合網(wǎng)格蛋白，從而使復(fù)合物向胞膜凹陷處集中(凹陷富含網(wǎng)格蛋白)復(fù)合物與網(wǎng)格蛋白相互作用，使內(nèi)陷處呈現(xiàn)囊泡狀發(fā)動(dòng)蛋白（Dynamin）與AP-2作用，實(shí)現(xiàn)囊泡的脫離（網(wǎng)格蛋白依賴型內(nèi)吞）PietschmannT.Virology:FinalentrykeyforhepatitisC.Nature,2009,457:797-8HCV入侵細(xì)胞的一般過程主要的抗病毒靶點(diǎn)NS3、NS5A和NS5B是目前最成熟的抗病毒靶點(diǎn)NS5BRNA-依賴的RNA多聚酶NS3雙功能蛋白酶/解旋酶SarrazinC&ZeuzemS.Gastroenterol2010;138:447NS4ACE1E2/NS1NS2NS3NS5ANS5BNS4B5’3’RNA結(jié)合位點(diǎn)包膜蛋白信號(hào)肽絲氨酸蛋白酶/解旋酶RNA依賴的RNA聚合酶內(nèi)源性核糖體進(jìn)入位點(diǎn)SidneyPestka第一代干擾素第二代PEG干擾素治療效果低需隔天注射使用不方便修飾減少抗體阻止蛋白降解降低給藥頻率延長(zhǎng)了半衰期SVR率(%)134480010203040506070普通干擾素1998年1普通干擾素+利巴韋林2002年4派羅欣?+利巴韋林2005年6派羅欣?2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韋林2001554單藥治療方案聯(lián)合治療方案丙型肝炎抗病毒治療的發(fā)展80慢性丙肝抗病毒治療的歷程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今羅氏派羅欣全球上市III期臨床派羅欣療效全面優(yōu)于普通干擾素1獲得國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)最高總體SVR率4制定慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案3派羅欣是治療慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)用藥證實(shí)派羅欣治療獲得SVR即為徹底根治5NIH推薦派羅欣+利巴韋林作為丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn)2G1:SVR約40–50%G2/3:SVR約80%SVR=66%HCVRNA維持陰性>99%《丙型肝炎防治指南》的首選用藥以循證醫(yī)學(xué)為原則，參照國(guó)內(nèi)外研究成果制訂派羅欣+利巴韋林方案是《中國(guó)丙肝防治指南》推薦的首選方案中華肝臟病雜志,2004,12(4):194-198基因型別病毒載量認(rèn)知水平藥物類型不良反應(yīng)應(yīng)答情況應(yīng)答快慢應(yīng)答程度身體狀況肥胖肝硬化合并癥患者的個(gè)體差異需要更個(gè)體化的治療方案丙肝抗病毒的RGT個(gè)體化治療策略RGT-ResponseGuideTherapy應(yīng)答指導(dǎo)的治療

RGT-對(duì)已經(jīng)開始干擾素抗病毒治療的患者進(jìn)行評(píng)價(jià)和管理患者，女，45歲20年前有輸血史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未見異常血常規(guī)正常診斷慢性丙型肝炎處理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韋林300mg口服3/日

療程48周患者，女，47歲，1989年生產(chǎn)時(shí)有輸血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光點(diǎn)增粗增強(qiáng),

脾大,門靜脈內(nèi)徑1.4cm血常規(guī)WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L診斷丙肝肝硬化伴脾功能亢進(jìn)處理

失去了干擾素抗病毒機(jī)會(huì)

只能對(duì)癥處理

保肝、升白細(xì)胞、抗纖維化等已診斷為丙型肝炎10年前通干擾素規(guī)范治療病情穩(wěn)定5年本次病毒定量反彈再次應(yīng)用PEG-IFN治療10年前發(fā)現(xiàn)HCV感染2年前發(fā)現(xiàn)PLT下降發(fā)展到丙肝肝硬化無法用PEG-IFN治療肝功能損傷恢復(fù)困難鐘某，女，46歲，(ID:10687216)15年前有輸血史“肝硬化伴門脈高壓”住普通外科“脾功能亢進(jìn)”進(jìn)行了脾切除手術(shù)全面檢查發(fā)現(xiàn)，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反復(fù)異常PEG-IFN-利巴韋林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除—抗病毒治療

一組病例的臨床結(jié)果匯報(bào)49例丙肝肝硬化抗病毒治療的療效觀察脾功亢進(jìn)改善后3月,Peg-IFN-2a135或180g/w,聯(lián)合利巴韋林800~1200mg/d,共48周治療期間第1、2、4、6、8、12周隨訪之后每4周隨訪1次,停藥后繼續(xù)觀察24周觀察肝功生化指標(biāo)、血常規(guī)、腎功、HCV-RNA及用藥期間的不良反應(yīng)資料與方法

1．一般資料●收集我院住院2005年1月～2010年5月資料完整的丙肝肝硬化合并脾功能亢進(jìn)患者共計(jì)49例●行脾栓塞術(shù)29例，脾切除術(shù)20例，其中男性22例，女性27例，年齡32~65歲，平均45.6歲，病程2~20年?！駥?shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝功能、骨髓穿刺等實(shí)驗(yàn)室檢查輔助檢查：B超、CT、胃鏡等檢查以明確肝硬化的程度以及脾大和脾亢的程度。資料與方法2．治療方法●脾功亢進(jìn)改善后3月，Peg-IFN-2a135或180g/w,聯(lián)合利巴韋林800~1200mg/d，共48周治療期間第1、2、4、6、8、12周隨訪之后每4周隨訪1次,停藥后繼續(xù)觀察24周觀察肝功生化指標(biāo)、血常規(guī)、腎功、HCV-RNA及用藥期間的不良反應(yīng)資料與方法3．療效評(píng)價(jià)指標(biāo)●患者在脾切除或部分脾栓塞術(shù)后，分別于術(shù)后2周、3個(gè)月觀察白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)及血小板(PLT)外周血變化?！窨共《具M(jìn)行后根據(jù)病毒學(xué)和血液生化指標(biāo)作療效評(píng)價(jià)，其主要指標(biāo)是治療終點(diǎn)應(yīng)答率(ETR)和持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR)。49例患者脾功能亢進(jìn)分度

分度白細(xì)胞(×109/L)血小板(×109/L)

輕度脾功能亢進(jìn)≥3.0～＜4.0≥70～＜100

中度脾功能亢進(jìn)≥2.0～＜3.0≥30～＜70

重度脾功能亢進(jìn)＜2.0＜30

其中9例為輕度，30例為中度，10例為重度脾功能亢進(jìn)49例患者脾切除或栓塞術(shù)前、后血常規(guī)的變化

時(shí)間白細(xì)胞(×109/L)紅細(xì)胞(×1012/L)血小板(×109/L)術(shù)前2.51±0.683.75±0.7138.10±16.21術(shù)后2周7.21±2.89△3.57±0.44117.87±62.67△術(shù)后3個(gè)月5.42±1.32△3.60±0.35121.8±53.23△注：與術(shù)前比較△P＜0.001。49例治療前后WBC,PLT和RBC的計(jì)數(shù)比較

外周血細(xì)胞脾栓塞術(shù)患者(29例)

脾切除術(shù)患者(20例)血小板(×109/L)術(shù)前38.10±10.2126.10±10.3術(shù)后2W117.87±62.67△240.87±56.75△術(shù)后3M

87.80±53.23△131.80±53.23△白細(xì)胞(×109/L)

術(shù)前3.01±0.682.78±0.89術(shù)后2W

8.21±2.89△7.39±2.26△術(shù)后3M

5.42±1.32△5.85±1.68△紅細(xì)胞(×1012/L)術(shù)前3.75±0.713.63±0.83術(shù)后2W

3.62±0.443.32±0.35術(shù)后3M

3.60±0.353.50±0.43注：與術(shù)前比較△P＜0.001。抗病毒治療后應(yīng)答率的比較

病毒學(xué)應(yīng)答脾栓塞組脾切除術(shù)組總應(yīng)答率

EVR

18/29(62.06%)14/20(70%)32/49(65.30%)

ETVR26/29(89.65%)18/20(90%)44/49(89.79%)

SVR17/29(58.62%)13/20(65%)30/49(61.22%)EVR治療12周時(shí)血清HCV

RNA陰性ETVR治療結(jié)束時(shí)血清HCV

RNA陰性。SVR治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)HCV

RNA陰性。外科脾功能亢進(jìn)的脾切除指證對(duì)脾功能亢進(jìn)患者，首先應(yīng)治療原發(fā)病。不能收效而原發(fā)病允許，可以考慮脾切除。脾亢脾切除的指征有以下幾點(diǎn)：①脾大顯著，造成明顯壓迫癥狀②嚴(yán)重溶血性貧血③相當(dāng)程度的血小板減少及出血癥狀④粒細(xì)胞極度減少并有反復(fù)感染史丙肝肝硬化—脾栓塞—抗病毒治療應(yīng)用部分脾栓塞(PSE)方法治療脾亢是介入治療學(xué)發(fā)展的結(jié)果栓塞的范圍選擇一般在40-70%對(duì)脾亢的改善有明確的效果與脾切除相比其并發(fā)癥較多對(duì)脾臟較大者、伴門脈高壓癥食道靜脈曲張明顯者，不主張進(jìn)行栓塞治療丙肝肝硬化“分級(jí)”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代償期和失代償期對(duì)肝功能的分級(jí)臨床上常用Child分級(jí)，MELD分級(jí)，我們國(guó)家1983年武漢會(huì)議提出的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于丙肝肝硬化病人，干擾素治療的限制主要是脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致的血細(xì)胞減少問題對(duì)脾功能亢進(jìn)的分級(jí)：主要是根據(jù)血細(xì)胞下降的程度，分為輕、中、重三個(gè)度我們提出：HCV肝硬化的“分級(jí)”抗病毒的建議Ⅰ級(jí)：丙肝肝硬化，脾亢由骨髓代償，應(yīng)用一般升白細(xì)胞藥物可以耐受干擾素抗病毒Ⅱ級(jí)：輕度脾亢，應(yīng)用MG-CSF和IL-11，可以耐受干擾素抗病毒治療Ⅲ級(jí)：中度脾亢，脾臟重大中度以下，可以應(yīng)用部分脾栓塞治療脾亢，然后耐受干擾素抗病毒治療Ⅳ級(jí)：中或重度脾亢，脾腫大明顯，伴中、重度食道靜脈曲張，采用脾切除后，可應(yīng)用正常劑量或減量干擾素抗病毒Ⅴ級(jí)：丙肝肝硬化肝移植術(shù)后，可應(yīng)用干擾素抗病毒治療有待討論和進(jìn)一步觀察的幾個(gè)問題脾切除和脾栓塞的指證是什么？?jī)煞N方法如何選擇？干擾素抗病毒治療和對(duì)病人延長(zhǎng)壽命的作用以及病人需要承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和耐受多種副作用，應(yīng)如何權(quán)衡