芳酸類非甾體抗炎藥物的分析課件整理

藥物分析PharmaceuticalAnalysis第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析6/8/2023第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析非甾體抗炎藥（NosteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一類不含有甾體骨架的抗炎藥，多數(shù)具有芳酸基本結(jié)構(gòu)。本章主要講芳酸類NSAIDs，同時(shí)講一下尼美利舒和對(duì)乙酰氨基酚。甾體結(jié)構(gòu)：6/8/2023第一節(jié)典型芳酸類非甾體抗炎藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、典型藥物與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)6/8/2023第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性酸性光譜特性6/8/2023第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性酸性光譜特性基團(tuán)特性6/8/2023第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性6/8/2023第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性光譜特性6/8/2023第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)水解光譜特性6/8/2023第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)其它非甾體類抗炎藥水解光譜特性6/8/2023第二節(jié)鑒別試驗(yàn)依據(jù)藥物理化性質(zhì)，可展開(kāi)一系列鑒別方法一、與三氯化鐵反應(yīng)顯色阿司匹林：紫堇色雙水楊酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通過(guò)產(chǎn)生水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)顯色水楊醛反應(yīng)6/8/2023第二節(jié):鑒別試驗(yàn)對(duì)乙酰胺基酚與三氯化鐵顯藍(lán)紫色顯玫瑰紅色顯淡紫色酚羥基反應(yīng)6/8/2023第二節(jié):鑒別試驗(yàn)二、縮合反應(yīng)顯色二苯甲酮結(jié)構(gòu)6/8/2023第二節(jié):鑒別試驗(yàn)三、重氮化-偶合反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚具有潛在芳伯氨基，在酸性條件下反應(yīng)可生成對(duì)氨基酚，再與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，之后再與堿性β-萘酚偶合生成紅色偶氮化合物。水解反應(yīng)產(chǎn)生芳伯胺芳伯胺重氮化偶合反應(yīng)6/8/2023重氮化-偶合反應(yīng)貝諾酯橙紅色第二節(jié):鑒別試驗(yàn)6/8/2023四、氧化反應(yīng)甲芬那酸＋H2SO4

深藍(lán)色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光隨即變?yōu)樽鼐G色第二節(jié):鑒別試驗(yàn)6/8/2023五、水解反應(yīng)第二節(jié):鑒別試驗(yàn)阿司匹林白色水楊酸醋酸氣味6/8/2023第二節(jié):鑒別試驗(yàn)六、特征元素反應(yīng)分子中含有氯、硫等元素可以轉(zhuǎn)化為氯化物或硫化物進(jìn)而進(jìn)行鑒別。七、光譜法1、UV2、IR6/8/2023IR：阿司匹林-COOH-OH-COOHPh-C鄰位取代Ph第二節(jié):鑒別試驗(yàn)6/8/2023N-HO-HN-HPh:C=C芳胺酚第二節(jié):鑒別試驗(yàn)6/8/2023第二節(jié):鑒別試驗(yàn)八、色譜法供試品保留時(shí)間對(duì)照品保留時(shí)間6/8/2023第三節(jié)特殊雜質(zhì)及其檢查法一、阿司匹林和雙水楊酯生產(chǎn)工藝ASA副產(chǎn)物水楊酸雙水楊酯6/8/2023HPLC法淡黃、紅棕、深棕色第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法6/8/2023第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法其它有關(guān)物質(zhì)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯HPLC法6/8/2023二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的檢查第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法甲芬那酸GC法6/8/2023三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查TLCHPLC所謂物質(zhì)A和物質(zhì)B的檢查是采用自身對(duì)照法進(jìn)行檢查的相同藥物,不同濃度,相互比較,主點(diǎn)限量第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法6/8/2023四、萘普生的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件雜質(zhì)限量第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法6/8/2023五、對(duì)乙酰氨基酚中氨基酚和對(duì)氯苯乙酰胺第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法HPLC6/8/2023一、酸堿滴定法(Acid-basetitrationmethod)苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強(qiáng)羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；分子內(nèi)氫鍵，更增加了其極性直接滴定：Aspirin、丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法。第四節(jié)含量測(cè)定6/8/20231.直接滴定法乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過(guò)程易水解中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差

pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定

pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法若SA不合格，不宜采用本法第四節(jié):含量測(cè)定6/8/2023本品在甲醇、乙醇及水中極微溶或者幾乎不溶，在丙酮中微溶。所以Chp使用定量過(guò)量的氫氧化鈉滴定液溶解后，再用鹽酸滴定液回滴剩余的氫氧化鈉。烯醇式結(jié)構(gòu):酸性為什么氫氧化鈉能溶解之？第四節(jié):含量測(cè)定6/8/20232.水解后剩余滴定法(Residualtitrationafterhydrolysis)取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，緩緩煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。USP32-NF27第四節(jié):含量測(cè)定6/8/2023滴定度滴定度濃度待測(cè)物反應(yīng)系數(shù)滴定液物反應(yīng)系數(shù)滴定液物摩而質(zhì)量空白反應(yīng)體積樣品測(cè)定消耗體積樣品稱重量第四節(jié):含量測(cè)定6/8/20233.兩步滴定法(Two-steptitration)Aspirin片枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc第四節(jié):含量測(cè)定第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc

第二步：水解后剩余滴定6/8/2023

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。第四節(jié):含量測(cè)定6/8/2023空白消耗樣測(cè)消耗校正因數(shù)滴定度片劑規(guī)格第四節(jié):含量測(cè)定6/8/2023二、非水溶液滴定法吡羅昔康第四節(jié):含量測(cè)定6/8/2023三、UV法1.直接UV法2.離子交換-UV法氯貝丁酯在226nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，但對(duì)氯酚等有關(guān)物質(zhì)亦有吸收，干擾UV法的測(cè)定。根據(jù)氯貝丁酯為酯結(jié)構(gòu)，不能發(fā)生電離，而有關(guān)物質(zhì)可發(fā)生酸性解離的性質(zhì)差異，采用陰離子交換色譜分離后，采用UV法測(cè)定。第四節(jié):含量測(cè)定6/8/20233.CPC-UV法(ColumnPartitionChromatography)利用固定相酸堿性的不同進(jìn)行分離利用藥物和固定相起化學(xué)反應(yīng)而進(jìn)行分離利用生成離子對(duì)進(jìn)行層析分離單純靠選擇流動(dòng)相進(jìn)行分離200~300mm60mm4mm22mm層析柱玻棉壓榨棒350mm21mm擔(dān)體：硅藻土(Celite545)固定相：一定pH的緩沖水溶液流動(dòng)相：與水不相混溶的有機(jī)溶劑(洗脫前必須先用水飽和)第四節(jié):含量測(cè)定6/8/2023例：ASA測(cè)定供試液制備洗脫：5,25mlCHCl3相繼洗脫，棄去CHCl3；用10ml冰HAc-CHCl3(1→50)洗脫，再用85ml冰HAc-CHCl3(1→100)洗脫，收集洗脫液并冰HAc-CHCl3(1→100)稀釋至100ml。測(cè)定：280nm空白：CHCl3①NaHCO3使ASA和SA成鹽保留于柱上用CHCl3洗脫的目的：去除中性或堿性雜質(zhì)