苗麗君膽堿能機(jī)制與演示文稿

苗麗君膽堿能機(jī)制與演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)（優(yōu)選）苗麗君膽堿能機(jī)制與當(dāng)前第2頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)定義中的要點(diǎn)可防可治持續(xù)存在的氣流受限發(fā)病的誘因是煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒發(fā)病的核心是氣道的慢性炎癥全身性的炎癥反應(yīng)當(dāng)前第3頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)累及范圍：全身炎癥效應(yīng)

咳嗽、咳痰、氣促

營(yíng)養(yǎng)異常體重下降骨骼肌功能障礙心血管疾病骨質(zhì)疏松貧血精神神經(jīng)癥狀SystemicinflammationCOPD當(dāng)前第4頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)COPD發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第5頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)蛋白酶蛋白酶抑制劑？CD8+淋巴細(xì)胞吸煙

O2/H2O2/HO肺泡巨噬細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)趨動(dòng)因子白介素（IL-8）介質(zhì)（LTB4）嗜中性粒細(xì)胞嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（TIMPs）-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS肺泡壁破壞（肺氣腫）粘液分泌亢進(jìn)（慢性支氣管炎）1.炎癥當(dāng)前第6頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)針對(duì)炎癥機(jī)制的可能治療抑制巨噬細(xì)胞的活化促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的拮抗劑增強(qiáng)抗炎介質(zhì)的活性蛋白酶抑制劑當(dāng)前第7頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)2.氧化應(yīng)激香煙煙霧和其它吸入顆粒能產(chǎn)生氧化物COPD呼出氣濃縮物、痰、血中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物增加

（如過(guò)氧化氫和8-isoprostane）

COPD患者內(nèi)源性抗氧化物產(chǎn)生下降氧化應(yīng)激對(duì)肺組織的不利影響激活炎癥基因使抗蛋白酶失活刺激粘液高分泌導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的抗炎活性下降

當(dāng)前第8頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)針對(duì)氧化應(yīng)激可能的治療抗氧化治療維生素E、C、A，還原型谷胱甘肽，NAC等療效？當(dāng)前第9頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)

3.蛋白酶/抗蛋白酶失衡當(dāng)前第10頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)針對(duì)的治療蛋白酶抑制劑-抗胰蛋白酶

分泌性淋巴細(xì)胞蛋白酶抑制因子（SLPI）

MMPs的組織抑制因子（TIMP）

臨床可否應(yīng)用？當(dāng)前第11頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)4神經(jīng)機(jī)制

自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：迷走神經(jīng)張力過(guò)高膽堿能神經(jīng)受體分布異常老年β2受體低下當(dāng)前第12頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)膽堿能M1和M3受體興奮

是引起支氣管收縮的主要原因BarnesPJ.EurRespirRev(1996)節(jié)前纖維副交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維乙酰膽堿氣道平滑肌煙堿受體(+)M1-受體(+)M2-受體(–)M3-受體(+)M1起信息傳遞作用促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放,使支氣管舒張M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多當(dāng)前第13頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)氣道平滑肌迷走神經(jīng)張力增高

是COPD發(fā)病機(jī)制中可能的唯一可逆因素正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對(duì)抗膽堿能藥物有輕微反應(yīng)。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會(huì)對(duì)氣道阻力會(huì)產(chǎn)生更大的效應(yīng)。相對(duì)而言，抗膽堿能藥物就會(huì)產(chǎn)生更大的支氣管舒張效果。在COPD，膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力1/半徑4當(dāng)前第14頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)COPD的病理機(jī)制當(dāng)前第15頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)目前臨床方面抗炎治療糖皮質(zhì)激素神經(jīng)機(jī)制LABALAMA當(dāng)前第16頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)糖皮質(zhì)激素口服靜脈霧化吸入GOLD對(duì)糖皮質(zhì)激素的推薦當(dāng)前第17頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)2013GOLD關(guān)于藥物治療方案的調(diào)整對(duì)于少部分嚴(yán)重COPD的D類患者，起始時(shí)可考慮予三聯(lián)治療(將“或”改為“和/或”)取消LAMA+ICS治療方案，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)證據(jù)支持此種組合2011版2013版GOLD2011.GOLD2013.當(dāng)前第18頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)2014GOLD加重期管理中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的更新1推薦使用潑尼松30~40mg/d，10~14天改為推薦使用潑尼松40mg/d，連續(xù)5天（B類證據(jù)），盡管關(guān)于激素治療AECOPD的最佳療程，尚無(wú)充足的數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。單獨(dú)霧化布地奈德可替代口服激素。霧化鎂劑（硫酸鎂等）作為沙丁胺醇的輔助來(lái)

治療AECOPD對(duì)于FEV1改善是無(wú)效的。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.長(zhǎng)期使用全身激素是COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2當(dāng)前第19頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)改善肺功能，縮短住院時(shí)間減少急性加重的治療失敗率減少急性加重的發(fā)作次數(shù)療效不如哮喘-------在于炎癥細(xì)胞不同當(dāng)前第20頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)對(duì)于神經(jīng)機(jī)制不管是穩(wěn)定期還是急性加重期，不管是長(zhǎng)效的LAMA、LABA，還是短效的SABA、SAMA,神經(jīng)機(jī)制似乎是一個(gè)不變的話題。當(dāng)前第21頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)2013GOLD關(guān)于茚達(dá)特羅在COPD的相關(guān)更新臨床試驗(yàn)證實(shí)了長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑作用時(shí)間可達(dá)12小時(shí)或以上。茚達(dá)特羅作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，其療效優(yōu)于沙美特羅和福莫特羅。新指南提出茚達(dá)特羅與同為長(zhǎng)效吸入性支氣管擴(kuò)張劑噻托溴銨療效相當(dāng)。----噻托溴銨在支氣管擴(kuò)張方面要優(yōu)于β2受體激動(dòng)劑-----為什么？GOLD2013.當(dāng)前第22頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨對(duì)COPD氣道擴(kuò)張作用的特點(diǎn)1、噻托溴銨對(duì)COPD病人的氣道擴(kuò)張作用較LABA強(qiáng)，COPD的支氣管收縮主要由膽堿能神經(jīng)張力增加所致2、COPD患者多為老年的人，氣道?2受體減少3、噻托溴銨的氣道擴(kuò)張作用不受?2受體變異的影響當(dāng)前第23頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨的療效不僅僅是擴(kuò)張氣道作用抗纖維細(xì)胞增生作用，抑制氣道重塑對(duì)金屬蛋白酶有抑制作用抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素當(dāng)前第24頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨具有抗纖維細(xì)胞增生作用乙酰膽堿能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞與肌原纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)氣道重塑。刺激膽堿能神經(jīng)或激動(dòng)M膽堿受體也能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞與肌原纖維細(xì)胞增生，并能促進(jìn)膠元合成增加。應(yīng)用噻托嗅銨能阻斷上述反應(yīng)，對(duì)氣道重塑起到保護(hù)作用當(dāng)前第25頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨對(duì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制作用人肺或纖維細(xì)胞培養(yǎng)，以TNFα

誘導(dǎo)細(xì)胞MMP活性增強(qiáng)，加入噻托溴銨在15pg/ml濃度即能抑制MMP活性，同時(shí)培養(yǎng)液中NF-KB的水平也下降提示：噻托溴銨通過(guò)抑制MMP可保持細(xì)胞基質(zhì)穩(wěn)定IntJChronObstructPulmonDis2008;3:781當(dāng)前第26頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖人氣道上皮細(xì)胞（HEP-2)接種合胞病毒，加入噻托溴銨共同培養(yǎng)，可明顯抑制病毒繁殖，培養(yǎng)液中病毒滴度明顯下降，并抑制RHOA活性與ICAM-I表達(dá)，IL-6與IL-8產(chǎn)生減少Respiration2008;Aug26當(dāng)前第27頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨可降低痰、血與尿液中的

鎖鏈素（desmasine)目前有認(rèn)為desmosine可以作為COPD的生物標(biāo)記物，desmosine水平高低與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以此標(biāo)記物可反映COPD的進(jìn)程與治療藥物的效性。噻托溴銨治療后可明顯降低此標(biāo)記物的水平EurRespirJ2008;32;1146RespirRes2009;10;12當(dāng)前第28頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨抗炎作用非神經(jīng)元性膽堿系統(tǒng)乙酰膽堿巨噬細(xì)胞M2多核中性粒細(xì)胞M3M3T淋巴細(xì)胞M1M3氣道上皮細(xì)胞M3肺纖維細(xì)胞M3LTB4抑制中性粒細(xì)胞趨化、募集抑制其凋亡延長(zhǎng)生存期抑制其異常增殖抑制其凋亡促進(jìn)NO合成抑制炎癥介質(zhì)釋放導(dǎo)致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)異常增殖抑制其異常增殖、纖維化PharmacolTher2007;115:208當(dāng)前第29頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)國(guó)外噻托溴銨對(duì)治療COPD的結(jié)論UPLIFT（對(duì)肺功能的潛在長(zhǎng)期療效研究）5593例中重度COPD患者為期4年治療證實(shí)：1、能顯著推遲患者首次急性加重的發(fā)生時(shí)間2、減少每年加重次數(shù)3、降低急性加重導(dǎo)致患者住院的風(fēng)險(xiǎn)和治療期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)4、能明顯持續(xù)提高患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量5、明顯降低呼吸道和心臟合并癥發(fā)生率，具有良好安全性當(dāng)前第30頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨

重要的臨床證據(jù)當(dāng)前第31頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)改善肺功能(FEV1)

影響COPD疾病進(jìn)程的核心因素噻托溴銨改善FEV1COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC影響COPD的臨床進(jìn)程減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限糾正生理機(jī)能失調(diào)提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量當(dāng)前第32頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)噻托溴銨PM

(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴銨AM

(n=37)安慰劑(n=33)FEV1(L)P<0.01tiotropiumAMandPMversus

placeboCalverleyPetal.Thorax(2003)噻托溴銨24小時(shí)持續(xù)擴(kuò)張氣道當(dāng)前第33頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)減少急性加重

影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量改善FEV1糾正生理機(jī)能失調(diào)當(dāng)前第34頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)國(guó)外研究：與對(duì)照組相比

噻托溴銨顯著降低患者急性加重次數(shù)噻托溴銨均值(SE)對(duì)照組均值(SE)相對(duì)危險(xiǎn)比95%CIP-值急性加重次數(shù)/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.810.91<0.001與對(duì)照組相比,塞托溴銨降低14%的年急性加重次數(shù)TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.當(dāng)前第35頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)

國(guó)外研究：與對(duì)照組相比

首次急性加重的發(fā)生時(shí)間顯著延后噻托溴銨組(N=2986)對(duì)照組(N=3006)兩組差異(月)中位數(shù)(95%CI)中位數(shù)(95%CI)中位首次急性加重時(shí)間(月)16.7

(14.9,17.9)12.5

(11.5,13.8)-4.1延長(zhǎng)患者首次急性加重時(shí)間4.1個(gè)月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.當(dāng)前第36頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)與對(duì)照組相比，噻托溴銨顯著減少

患者因急性加重導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比=0.86,(95%CI,0.78,0.95)p=0.002

(log-ranktest)急性加重住院概率（％）月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.降低急性加重住院風(fēng)險(xiǎn)14%當(dāng)前第37頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)國(guó)外研究：噻托溴銨改善呼吸困難

影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限糾正生理機(jī)能失調(diào)提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量噻托溴銨改善FEV1改善健康狀況當(dāng)前第38頁(yè)\共有42頁(yè)\編于星期一\14點(diǎn)國(guó)外研究：長(zhǎng)期使用噻托溴銨持續(xù)緩解呼吸困難

為期1年噻托溴銨研究1765092260344安慰劑(n=325)噻托溴銨(n=507)*P<0.0001*****天TDI總評(píng)分均值ΔT-P