糖尿病及降糖藥示范課件

糖尿病及降糖藥（優(yōu)選）糖尿病及降糖藥糖尿病患者人數(shù)最多的三個(gè)國(guó)家

糖尿病人數(shù)（百萬(wàn)）胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)血糖糖類(lèi)物質(zhì)是人類(lèi)食物的主要成分，提供能量是糖類(lèi)最主要的生理功能。糖只有被消化成單糖（即葡萄糖）后才能在小腸被吸收。血糖是指血中的葡萄糖，正常情況下，血糖的水平相當(dāng)恒定（3.89~6.11mmol/L），這是進(jìn)入和移出血液的葡萄糖平衡的結(jié)果。葡萄糖耐量體內(nèi)唯一降低血糖的激素——胰島素。胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時(shí)間餐后血糖餐時(shí)胰島素分泌脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟蛋白質(zhì)肌肉胰島素對(duì)代謝的影響促進(jìn)抑制-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATPIRS-1ADPIRS-1磷酸化轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)IRS：胰島素受體底物糖尿病分類(lèi)糖尿病分類(lèi)（病因?qū)W1999）

1型糖尿?。浩鸩〖?、發(fā)展快免疫介導(dǎo)特發(fā)性2型糖尿?。和ǔ０l(fā)病前伴有肥胖，癥狀較輕，對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的了解不如1型深入。

胰島素抵抗&胰島素不足任何類(lèi)型的糖尿病都有可能在疾病的某一階段需要使用胰島素治療，這種對(duì)胰島素的需要不應(yīng)成為糖尿病的分類(lèi)基礎(chǔ)。

糖尿病人的胰島素分泌模式時(shí)間(分）胰島素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病進(jìn)食1型和2型糖尿病的主要區(qū)別

1型2型所占比例5％～10％90％～95％病因自身免疫 遺傳＋環(huán)境發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見(jiàn)多見(jiàn)臨床癥狀 明顯 不明顯漏診率低高胰島素分泌明顯減少 減少或相對(duì)增加胰島素作用 不變 明顯減弱酮癥酸中毒 常見(jiàn) 少見(jiàn)2型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展1型糖尿?。浩鸩〖?、發(fā)展快減少碳水化合物吸收的藥物曲格列酮因其肝毒性已被很多國(guó)家停用；羅格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。淀粉不溶素普蘭林肽（pramlintide）糖類(lèi)物質(zhì)是人類(lèi)食物的主要成分，提供能量是糖類(lèi)最主要的生理功能。初期高灌注、高濾過(guò)、高球內(nèi)壓；非磺酰脲類(lèi)作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)相似，但對(duì)β細(xì)胞的結(jié)合部位不同?？捎米鳎毙秃停残吞悄虿〉妮o助治療，可與胰島素合用，但不能取代胰島素。腺苷A1受體激動(dòng)劑SDZWAG914抑制脂肪分解，減少FFA釋放，改善胰島素敏感性；對(duì)有無(wú)胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，對(duì)正常人則無(wú)；注射后血糖有3相性變化23h為初期高血糖，經(jīng)612h后進(jìn)入低血糖期，動(dòng)物可出現(xiàn)低血糖性休克，所以在注射時(shí)應(yīng)備有Glu急救，24h后為持續(xù)高血糖期，產(chǎn)生糖尿病。糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的第五大死因酮癥酸中毒 常見(jiàn) 少見(jiàn)對(duì)動(dòng)物模型效果肯定，但臨床作用不確定，且可引起肌顫等副作用。減慢胃腸排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。微血管并發(fā)癥—神經(jīng)病變通過(guò)減重或藥物治療可改善胰島素抵抗，但很少能恢復(fù)到正常。ACEI卡托普利，治療1型糖尿病引起的腎?。?型糖尿病中國(guó)2型糖尿病患病率與年齡和收入的關(guān)系01234567891025－3435－4445－5455－64年齡（歲）<2500RMB2500-5000RMB>5000RMB患病率%遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動(dòng)年齡(歲)2030405060正常情況胰島素抵抗GTT（葡萄糖耐量檢測(cè)）實(shí)驗(yàn)胰島素抵抗與代謝綜合征

InsulinResistance&MetabolicSyndromeT2MD糖尿病并發(fā)癥糖尿病已成為發(fā)達(dá)國(guó)家第三大非傳染病糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的第五大死因與非糖尿病人群相比死亡率高23倍心腦血管疾病高23倍失明高10倍下肢潰瘍及截肢高20倍在美國(guó)，糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%，占西方國(guó)家終末期腎病的首位。給個(gè)人和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。糖尿病的危害糖尿病并發(fā)癥的分類(lèi)

急性慢性

大血管

微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷感染冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變皮膚感染糖尿病足主A、冠A、腦A、腎A、肢體A微血管并發(fā)癥—糖尿病視網(wǎng)膜病變感覺(jué)神經(jīng)——肢端感覺(jué)異常（慢性、隱匿性、對(duì)稱(chēng)性、下肢比上肢嚴(yán)重，呈手套或襪套樣分布，伴麻木、針刺、灼熱或踩棉花樣感覺(jué)），肢痛（隱痛、刺痛或燒灼樣痛，夜間及寒冷季節(jié)加重）減肥藥物西布曲明、奧利司他等。減慢胃腸排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。糖類(lèi)物質(zhì)是人類(lèi)食物的主要成分，提供能量是糖類(lèi)最主要的生理功能。對(duì)有無(wú)胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，對(duì)正常人則無(wú)；GTT（葡萄糖耐量檢測(cè)）實(shí)驗(yàn)小量開(kāi)始，飯前半小時(shí)用藥，適合于不胖的人；注射后血糖有3相性變化23h為初期高血糖，經(jīng)612h后進(jìn)入低血糖期，動(dòng)物可出現(xiàn)低血糖性休克，所以在注射時(shí)應(yīng)備有Glu急救，24h后為持續(xù)高血糖期，產(chǎn)生糖尿病。臨床癥狀 明顯 不明顯主要用于糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變乙酰乙酸和β羥丁酸均為較強(qiáng)的有機(jī)酸，大量消耗體內(nèi)儲(chǔ)備堿，發(fā)生代謝性酸中毒。糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的第五大死因嚴(yán)格控制血糖初期高灌注、高濾過(guò)、高球內(nèi)壓；注射后血糖有3相性變化23h為初期高血糖，經(jīng)612h后進(jìn)入低血糖期，動(dòng)物可出現(xiàn)低血糖性休克，所以在注射時(shí)應(yīng)備有Glu急救，24h后為持續(xù)高血糖期，產(chǎn)生糖尿病。大血管微血管該類(lèi)患者很少，主要來(lái)自非洲或亞洲的某些種族。迄今為止繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療１型糖尿病的藥物。β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑BRL35135ABAT243糖尿病并發(fā)癥患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病腎病足損害神經(jīng)病變壞疽MAU蛋白尿心梗腦卒中糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)糖尿病動(dòng)物模型—化學(xué)試劑誘發(fā)四氧嘧啶（alloxan）1.t1/2為1min，靜脈注射速度應(yīng)快；2.注射后血糖有3相性變化23h為初期高血糖，經(jīng)612h后進(jìn)入低血糖期，動(dòng)物可出現(xiàn)低血糖性休克，所以在注射時(shí)應(yīng)備有Glu急救，24h后為持續(xù)高血糖期，產(chǎn)生糖尿病。鏈脲菌素（streptozotocin，STZ）糖尿病動(dòng)物模型—自發(fā)性糖尿病動(dòng)物原發(fā)性瘦型糖尿病小鼠和原發(fā)性BB大鼠類(lèi)似于人的1型糖尿病。KK小鼠必須通過(guò)飼喂高能飼料，或給予金硫葡萄糖，或?qū)敕逝只蚴箘?dòng)物出現(xiàn)肥胖時(shí)則出現(xiàn)伴高胰島素血癥的糖尿病。Shr/Ncp大鼠有胰島素抵抗和高胰島素血癥，并與cp肥胖基因有相關(guān)性。類(lèi)似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠，db/db小鼠，yellowobese小鼠遺傳性糖尿病動(dòng)物模型（db小鼠、ob小鼠）ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法注意若為刺激胰島素分泌的降糖藥，則不宜選用化學(xué)試劑誘發(fā)的高血糖動(dòng)物模型，可用正常動(dòng)物或自發(fā)性糖尿病動(dòng)物的血清胰島素測(cè)定。糖水解酶抑制劑應(yīng)進(jìn)行淀粉或蔗糖等雙糖的糖耐量實(shí)驗(yàn)糖尿病的治療治療目的

糾正代謝異常消除癥狀，防治急、慢性并發(fā)癥

防止長(zhǎng)期高血糖引起的胰島β細(xì)胞損傷恢復(fù)正常體重及體力,維持正常社會(huì)活動(dòng)糖尿病治療總策略強(qiáng)調(diào)早期、長(zhǎng)期、綜合、個(gè)體化的原則宣傳教育自我監(jiān)測(cè)藥物治療體育鍛煉飲食治療糖尿病的藥物治療腺苷A1受體激動(dòng)劑SDZWAG914抑制脂肪分解，減少FFA釋放，改善胰島素敏感性；增殖性新生血管形成，玻璃體出血四氧嘧啶（alloxan）減慢胃腸排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。腺苷A1受體激動(dòng)劑SDZWAG914抑制脂肪分解，減少FFA釋放，改善胰島素敏感性；IR和胰島素分泌異常（包括兩者的相互作用）是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)和特征。胰島素分泌明顯減少 減少或相對(duì)增加消除癥狀，防治急、慢性并發(fā)癥ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實(shí)驗(yàn)防止長(zhǎng)期高血糖引起的胰島β細(xì)胞損傷腺苷A1受體激動(dòng)劑SDZWAG914抑制脂肪分解，減少FFA釋放，改善胰島素敏感性；急性慢性對(duì)有無(wú)胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，對(duì)正常人則無(wú)；KK小鼠必須通過(guò)飼喂高能飼料，或給予金硫葡萄糖，或?qū)敕逝只蚴箘?dòng)物出現(xiàn)肥胖時(shí)則出現(xiàn)伴高胰島素血癥的糖尿病。α葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇糖尿病患者人數(shù)最多的三個(gè)國(guó)家β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑BRL35135ABAT243糖尿病大血管病變的預(yù)防措施糖尿病治療藥物研究進(jìn)展對(duì)于1型糖尿病開(kāi)發(fā)給藥方便、有效的胰島素制劑及代用品。對(duì)于2型糖尿病治療應(yīng)以增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性為主。傳統(tǒng)的磺酰脲類(lèi)和雙胍類(lèi)療效有限，且無(wú)法阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步壞死?，F(xiàn)已有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評(píng)價(jià)和治療。1型糖尿病治療進(jìn)展胰腺細(xì)胞或組織移植局限性基因治療主要的技術(shù)問(wèn)題重組人胰島素原C肽C肽的重要意義胰島素口服制劑的研究口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑加酶抑制劑或保護(hù)劑加入吸收促進(jìn)劑微球與毫微囊脂質(zhì)體微乳2型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑減少碳水化合物吸收的藥物醛糖還原酶抑制劑其它胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類(lèi)格列美脲，優(yōu)降糖，糖適平非磺酰脲類(lèi)作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)相似，但對(duì)β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。瑞格列奈、那格列奈胰高血糖素樣肽1（GLP1）類(lèi)似物百泌達(dá)（艾塞那肽、exenatide）注射劑。腸源性激素，前胰高血糖素原的片段。β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類(lèi)+-ATP/ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↑胰島素磺酰脲類(lèi)要求患者有至少30%有功能的胰島β細(xì)胞組織；小量開(kāi)始，飯前半小時(shí)用藥，適合于不胖的人；單純飲食治療不能控制的輕、中度2型糖尿??；與胰島素合用可增加胰島素的療效；主要副作用為低血糖，少見(jiàn)皮膚過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、肝功能損傷等。胰高血糖素樣肽1（GLP1）減少碳水化合物吸收的藥物α葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇可作為2型糖尿病的第一線藥物，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。淀粉不溶素普蘭林肽（pramlintide）迄今為止繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療１型糖尿病的藥物。可用作１型和２型糖尿病的輔助治療，可與胰島素合用，但不能取代胰島素。

減慢胃腸排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(lèi)曲格列酮羅格列酮吡格列酮雙胍類(lèi)口服降糖藥二甲雙胍β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑BRL35135ABAT243脂肪酸代謝干擾劑依托莫司SDZFOX988胰高血糖素受體阻斷劑CP99,711NCC921687均處于臨床前研究階段。噻唑烷二酮類(lèi)作用機(jī)制未明，有人認(rèn)為與該類(lèi)藥物可以抑制脂肪源性TNFα的產(chǎn)生有關(guān)；其作用的受體為PPARγ，可促進(jìn)脂肪的增生分化但不改變整體脂肪含量，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪向皮下轉(zhuǎn)移，從而改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝。曲格列酮因其肝毒性已被很多國(guó)家停用；羅格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。雙胍類(lèi)抑制肝臟糖異生，促進(jìn)外周組織對(duì)Glu的攝取和利用；對(duì)有無(wú)胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，對(duì)正常人則無(wú)；尤其適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者；還可降低血漿LDLC和VLDLC水平，可用來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化；促進(jìn)無(wú)氧糖酵解、易誘發(fā)乳酸性酸中毒。β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑明顯減少白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過(guò)程，從而減輕體重，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，增加脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。對(duì)動(dòng)物模型效果肯定，但臨床作用不確定，且可引起肌顫等副作用。脂肪酸代謝干擾劑FFA通過(guò)葡萄糖脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，目前認(rèn)為FFA是引起胰島素抵抗的最主要非激素物質(zhì)之一。脂肪分解的增強(qiáng)和長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化的加劇可抑制葡萄糖的氧化、增加糖異生，從而使血糖升高。該類(lèi)藥物為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）抑制劑，可減少長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖異生，降低血糖。醛糖還原酶抑制劑托瑞司他、倚帕司他SNK860、zenarestat、zopolrestat主要用于糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變?cè)擃?lèi)許多藥物體外試驗(yàn)活性很好，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，但臨床研究中往往缺乏活性。其它iNOS抑制劑氨基胍阻止IL1誘導(dǎo)的胰島素分泌不足，減輕糖尿病引起的血管機(jī)能障礙；IGF1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1）腺苷A1受體激動(dòng)劑SDZWAG914抑制脂肪分解，減少FFA釋放，改善胰島素敏感性；胰島素降解抑制劑氯喹減少胰島素的代償性分泌，并改善IR；其它ACEI卡托普利，治療1型糖尿病引起的腎?。沪潦荏w阻斷劑擴(kuò)血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用；二肽基肽酶Ⅳ（DPPⅣ）抑制劑西他列汀(sitagliptin)TNFα拮抗劑減肥藥物西布曲明、奧利司他等。Theend

糖尿病時(shí)除糖代謝異常外，還有蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變，引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。三多一少(多尿、多飲、多食、消瘦)血糖增高(>160mg/dl)→尿糖陽(yáng)性→滲透性利尿→多尿、多飲。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多，疲乏無(wú)力、體重減輕，為補(bǔ)償損失的糖份，維持機(jī)體活動(dòng)，患者常易饑、多食→消瘦、多食。1型糖尿病1、免疫介導(dǎo)糖尿病由于胰腺B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)性損傷而引起。標(biāo)志有胰島細(xì)胞自身抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶自身抗體、酪氨酸磷酸酶自身抗體。這些患者容易伴發(fā)其他類(lèi)型的自身免疫病。2、特發(fā)型糖尿病該型患者有1型糖尿病的表現(xiàn)而無(wú)明顯的病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同程度的胰島素缺乏，頻發(fā)酮癥酸中毒，但始終沒(méi)有自身免疫反應(yīng)的證據(jù)。該類(lèi)患者很少，主要來(lái)自非洲或亞洲的某些種族。2型糖尿病有胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的患者，這些患者在疾病的初期或甚至終身，其生存不需要依賴胰島素治療。病因?qū)W未完全明了，但患者不發(fā)生胰島B細(xì)胞的自身免疫性損傷，多數(shù)患者為肥胖者，有些雖以傳統(tǒng)方法衡量不能定義為肥胖，但可能存在脂肪的分布異常。很少發(fā)生自發(fā)性酮癥酸中毒，但應(yīng)激可誘發(fā)。由于高血糖發(fā)展緩慢，多年未能診斷為糖尿病，但有發(fā)生血管病變的危險(xiǎn)性，這些患者血漿胰島素水平正?；蛏?。通過(guò)減重或藥物治療可改善胰島素抵抗，但很少能恢復(fù)到正常。IR和胰島素分泌異常（包括兩者的相互作用）是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)和特征。糖尿病酮癥酸中毒1型糖尿病患者有自發(fā)酮癥酸中毒傾向，2型患者在一定誘因下也可發(fā)生。酸中毒糖尿病代謝紊亂加重時(shí)，脂肪分解加速，大量脂肪酸經(jīng)β氧化產(chǎn)生大量乙酰乙酸、β羥丁酸和丙酮（爛蘋(píng)果味），三者統(tǒng)稱(chēng)為酮體。當(dāng)酮體生成量超過(guò)肝外組織的氧化能力時(shí)，出現(xiàn)酮血癥和酮尿。乙酰乙酸和β羥丁酸均為較強(qiáng)的有機(jī)酸，大量消耗體內(nèi)儲(chǔ)備堿，發(fā)生代謝性酸中毒。嚴(yán)重失水、電解質(zhì)平衡紊亂、攜氧系統(tǒng)紊亂、周?chē)h(huán)衰竭、腎功能衰竭、中樞神經(jīng)功能障礙等。各種感染高血糖→組織糖↑→G+菌生長(zhǎng)↑。抵抗力下降（WBC吞噬運(yùn)動(dòng)下降）→感染1.皮膚癤、癰，有時(shí)可引起敗血癥或膿毒血癥2.肺結(jié)核、肺炎3.腎盂腎炎、膀胱炎4.足和手輕度損傷→感染、壞死大血管并發(fā)癥主A、冠A、腦A、腎A、肢體A代謝紊亂→高血脂、高血糖、高凝狀態(tài)→動(dòng)脈硬化表現(xiàn)冠心病，病理范圍廣，癥狀重，死亡率高腦血