細(xì)胞凋亡的受體途徑

細(xì)胞凋亡的受體途徑第一頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三DeathReceptors:SignalingandModulationScience1998281:1305-AviAshkenazi,VishvaM.DixitTheauthorsareintheDepartmentofMolecularOncology,GenentechInc.,1

DNAWay,SouthSanFrancisco,CA94080,

USA.E-mail:aa@,dixit@

第二頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三一、前言細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞自殺機(jī)制。它能使動物組織控制細(xì)胞數(shù)量，并消滅威脅動物生存的細(xì)胞個體。各種細(xì)胞凋亡，在形體學(xué)上表現(xiàn)出了共同的特征：（Fig.1）第三頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三二、死亡受體死亡受體屬于TNF受體基因大家族。它們結(jié)構(gòu)相似，具有富含半胱氨酸的胞外區(qū)。胞內(nèi)區(qū)具有稱為死亡結(jié)構(gòu)域（DD）的同源序列。（Fig.2）第四頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三二、死亡受體（Fig.2）1、最典型的死亡受體：CD95(Fas/Apol)TNFR1(p55/CD120a)2、其他死亡受體：DR3(Apo3/WSL-1/TRAMP/LARD)DR4DR5(Apo2/TRAIL-R2/TRICK2/KILLER)3、配體：CD95L------CD95TNF-α------TNFR1Apo3L------DR3Apo2L------DR4,DR5

第五頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三三、TNF受體途徑1、TNF和TNF受體：

TNF(tumornecrosisfactor):稱為腫瘤壞死因子，是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。主要由激活的單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。

TNF受體:目前發(fā)現(xiàn)的有TNFR1和TNFR2。兩種都為跨膜蛋白。TNFR1能引起細(xì)胞凋亡，而TNFR2卻不能引起細(xì)胞凋亡。第六頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三三、TNF受體途徑2、TNF受體途徑的作用：促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、凋亡和誘發(fā)炎癥。3、TNF受體途徑:(Fig.3)1）TNF－α與TNFR1胞外區(qū)結(jié)合，使TNFR1形成三聚體。（一個TNF－α與三個TNFR1分子結(jié)合）

2）三聚體TNFR1通過其聚集的胞內(nèi)區(qū)死亡結(jié)構(gòu)域（DD）招募下游信號傳導(dǎo)蛋白（TRADD、FADD、TRAF2、RIP）。

3）下游信號傳導(dǎo)蛋白形成復(fù)合體，激活下游的caspase8以及各種效應(yīng)分子caspases，產(chǎn)生級聯(lián)激活反應(yīng)，最終引起靶細(xì)胞凋亡。

4）TNF還可通過下游激活蛋白RIP，TRAF2等，分別激活NIK和MEKK，從而激活NF－KB和c－Jun，抑制細(xì)胞凋亡。

第七頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三四、其他受體途徑1、CD95途徑：

主要作用：

1）免疫反應(yīng)結(jié)束時，除去活化的T細(xì)胞。

2）T細(xì)胞和NK細(xì)胞除去病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。

3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎癥細(xì)胞。

途徑：（Fig.4）(Fig.5)1）CD95L是一個三聚體分子，一個CD95L三聚體結(jié)合三個Fas分子，使之形成三聚體，使Fas死亡結(jié)構(gòu)域聚集。

2）FADD與Fas三聚體結(jié)合。

3）FADD以其DED與下游分子caspase8的DED結(jié)合，激活caspase8，再通過caspase的級聯(lián)激活反應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡。

第八頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三四、其他受體途徑2、DR3途徑：（Fig.3）

作用：DR3途徑功能與TNFR1途徑幾乎相同。

1）通過TRADD，TRAF2和RIP激活轉(zhuǎn)錄因子NF－KB，抑制凋亡。

2）通過TRADD，F(xiàn)ADD和caspase8等，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

DR3途徑與TNFR1途徑的主要區(qū)別:在受體和配體的表達(dá)部位不同上。

第九頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三四、其他受體途徑3、DR4和DR5途徑：

作用：Apo2L是DR4和DR5的配體，它能在許多腫瘤細(xì)胞中引起細(xì)胞的迅速凋亡。

途徑特點：（Fig.6）

DR4和DR5途徑引起細(xì)胞凋亡需要caspase，但不需要FADD的參與。

DcRs對DR4和DR5途徑的調(diào)節(jié)：

DcRs與DR4和DR5結(jié)構(gòu)相似，競爭Apo2L，從而抑制Apo2L引起的細(xì)胞凋亡。

DcRs包括DcR1和DcR2兩種。第十頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三五、結(jié)束語近年來，細(xì)胞凋亡的TNF受體途徑逐漸被揭示出來，同時還有許多其他途徑正在被發(fā)現(xiàn)。人們對細(xì)胞凋亡分子機(jī)理的認(rèn)識在逐步加深。隨著研究的深入，人類的許多疑難病癥將有望找到更好的治療途徑。第十一頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三謝謝！第十二頁，共