藥劑學(xué)包合物制備技術(shù)級(jí)藥學(xué)

藥劑學(xué)課件包合物制備技術(shù)級(jí)藥學(xué)第一頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三一、概述

1、概念

包合物：(Inclusioncomplex)

是指藥物分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的特殊的絡(luò)合物。主分子：(hostmolecules)

即包合材料，具有一定的空穴結(jié)構(gòu)的分子?？头肿樱?guestmolecules)

被包含到主分子中間的藥物分子。第二頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三2、包合物的特點(diǎn)：增加藥物的溶解性能提高藥物的穩(wěn)定性液體藥物的粉末化防止揮發(fā)性成分揮散掩蓋藥物的不良?xì)馕陡纳扑幬锏奈蘸吞岣呱锢枚冉档退幬锏拇碳ば院投靖弊饔酶纳扑幬镏苿┑男阅芷渌ǚ戳x核酸類、多肽類、蛋白質(zhì)等藥物的載體）一、概述第三頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三

1.環(huán)糊精(cyclodextrin,

CD或CYD)

由淀粉酶解和環(huán)化后得到的由6～12個(gè)D-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。

（1）環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)常見有α-、β-、γ-，其分子中的葡萄糖殘基數(shù)分別為6、7、8個(gè)。立體結(jié)構(gòu)是上狹下寬兩端開口的環(huán)狀中空?qǐng)A筒型。

二、包合材料第四頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)環(huán)狀構(gòu)型葡萄糖單體結(jié)構(gòu)俯視圖立體結(jié)構(gòu)第五頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三項(xiàng)目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單體數(shù)相對(duì)分子量（Mr）空洞內(nèi)徑空洞外徑空洞深度空洞體積可容納水分子數(shù)結(jié)晶形狀（從水中得到）溶解度（g/L，25℃，H2O）[α]25D（H2O）碘顯色69735~6?14.6±0.4?7~8?17.6nm36針狀145+150.5±0.5°藍(lán)紫色711357~8?15.4±0.4?7~8?34.6nm311棱柱狀18.5+162.5±0.5°黃褐色812979~10?17.5±0.4?7~8?51.0nm317棱柱狀232+177.4±0.5°黃色（2）環(huán)糊精的性質(zhì)第六頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三包合有機(jī)、無機(jī)、氣體分子，形成分子包合物?？杀沪?淀粉酶生物降解，其降解速度為α-CD<β-CD<γ-CD；被大多數(shù)結(jié)腸細(xì)菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。對(duì)酸較不穩(wěn)定，但比淀粉和非環(huán)狀小分子糖類耐酸。對(duì)堿、熱和機(jī)械作用等都相當(dāng)穩(wěn)定。毒性很低，口服CD無任何急性毒性反應(yīng)。二、包合材料--環(huán)糊精的性質(zhì)第七頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三二、包合材料--環(huán)糊精

β-CD

白色結(jié)晶性粉末，在水中溶解度較小，易從水中析出結(jié)晶，溶解度隨溫度升高而增大?？诜拘院艿?。不可用于非胃腸給藥（靜注或肌注能引起潰瘍；靜注可引起腎中毒，并產(chǎn)生溶血效應(yīng)）。?-CD環(huán)狀構(gòu)型第八頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三二、包合材料親水性衍生物疏水性衍生物兩親性衍生物2.環(huán)糊精衍生物甲基化羥烷基化分支化乙基化?；诸惖诰彭?，共十八頁，編輯于2023年，星期三二、包合材料環(huán)糊精衍生物(1)親水性CD衍生物①甲基化-CD:2，6-二甲基-β-CD(DM-β-CD)2，3，6-三甲基-β-CD(TM-β-CD)甲基化后的衍生物：在有機(jī)溶劑中的溶解度增加在水中的溶解度都比母體CD高溶解度隨溫度的升高反而下降

第十頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三②羥烷基-CD:a.羥丙基-CD（HP-CD）

水溶解度都超過50g/L，在高溫滅菌時(shí)不產(chǎn)生聚集沉淀現(xiàn)象羥丙基β-CD(2-HP-β-CD)：溶解度為750g/L

是難溶性藥物的理想增溶劑.b.羥乙基-CD(HE-CD)

性質(zhì)與羥丙基-CD相似

二、包合材料

環(huán)糊精衍生物—親水性第十一頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三③分支化支鏈CD

分支鏈?zhǔn)且恍┨堑娜〈a(chǎn)物，有三種類型：葡萄糖基-CD（G1-CD）（常用：葡萄糖基β-CD）.

麥芽糖基-CD(G2-CD）麥芽三糖基-CD(G3-CD）溶解度都比母核中最高的γ-CD還要高出許多。二、包合材料

環(huán)糊精衍生物—親水性第十二頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三（2）疏水性CD衍生物羥基的H被乙基或?；〈难苌?。水溶性藥物的包合材料，使藥物具有緩釋性。

常用：乙基β-CD（3）兩親性CD衍生物在CD分子外部嫁接疏水性的側(cè)鏈，使其不僅具有親水性，同時(shí)也有一定的親酯性，因此可以形成膠團(tuán)結(jié)構(gòu)，可作為靶向制劑的載體。二、包合材料

環(huán)糊精衍生物第十三頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三1、包合過程

⑴形成過程：借分子間的力進(jìn)入包合材料分子空穴的物理過程。⑵形成條件①立體結(jié)構(gòu)：客分子與主分子的大小和形狀相適應(yīng)。②有機(jī)藥物的條件（具備下列條件之一）分子中原子數(shù)﹥5；稠環(huán)數(shù)﹤5；分子量在100～400之間；在水中的溶解度﹤10g/L；熔點(diǎn)﹤250℃。③包合物中主、客分子的比例：多數(shù)摩爾比為1：1。④無機(jī)物大多數(shù)不宜用環(huán)糊精包合。三、藥物的包合與藥物釋放第十四頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三2、包合形式

三、藥物的包合與藥物釋放（a）整個(gè)分子包合（b）部分包合第十五頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三3、藥物釋放進(jìn)入體內(nèi)→被體液稀釋→藥物被血液或組織中的成分競(jìng)爭(zhēng)性置換→快速釋放藥物包合材料經(jīng)體內(nèi)降解→緩慢釋放藥物三、包合過程與藥物釋放第十六頁，共十八頁，編輯于2023年，星期三1、飽和水溶液法（saturatedaqueoussolution）（重結(jié)晶法、共沉淀法）。CD飽和水溶液→加入藥物→混合→形成包合物→過濾→干燥。2、研磨法

用2～5倍量水與CD混合研勻→加藥（難溶用有機(jī)溶劑溶解）→研磨成糊狀→低溫干燥→有機(jī)溶劑洗滌→干燥3、冷凍干燥法：適用于在干燥過程中易分解、變色的藥物。4、噴霧干燥法：適用于難溶性、疏水性藥物。四、包合物的制備方法第十七頁