2023多發(fā)性骨髓瘤持續(xù)治療策略（全文）

2023多發(fā)性骨髓瘤持續(xù)治療策略（全文）多發(fā)性骨髓瘤（MM）是異常漿細(xì)胞克隆性增殖為特征的血液系統(tǒng)疾病,目前仍不可治愈，病程中患者將會(huì)經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)。隨著人們對(duì)該疾病特征了解的深入、更多臨床研究證據(jù)的產(chǎn)生，MM的整體治療模式向持續(xù)治療模式轉(zhuǎn)化。那么，持續(xù)治療會(huì)給患者帶來(lái)哪些獲益？重要的是，持續(xù)治療模式下，藥物如何選擇？真實(shí)世界MM患者的臨床管理面臨何種困境？臨床專家如何解決這些困境？01證據(jù)為先，指南推薦，夯實(shí)MM持續(xù)治療模式根基傳統(tǒng)治療模式下，MM患者的病程往往表現(xiàn)為"緩解、復(fù)發(fā)、再緩解、再?gòu)?fù)發(fā)"，同時(shí)伴隨緩解持續(xù)時(shí)間不斷縮短和挽救方案數(shù)量不斷增加，最終變成復(fù)發(fā)難治性疾病。近年來(lái)，人們對(duì)MM發(fā)病機(jī)制研究的深入以及更多臨床研究證據(jù)不斷產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)MM的整體治療模式向持續(xù)治療模式轉(zhuǎn)化。賀艷娟教授指出，MM患者經(jīng)治療獲得疾病緩解后，其體內(nèi)仍然存在惡性細(xì)胞克隆及微小殘留病，持續(xù)治療策略可以進(jìn)一步減滅殘留的腫瘤細(xì)胞,抑制微小殘留病，降低復(fù)發(fā)幾率，將MM轉(zhuǎn)化為慢性或"功能性"治愈的疾病。2014年P(guān)alumbo等報(bào)道了一項(xiàng)持續(xù)治療（CT）與固定周期（非CT）治療組的對(duì)比研究，研究結(jié)果顯示，CT組vs.非CT組中位PFS1為32個(gè)月vs.16個(gè)月，中位PFS2為55個(gè)月VS.40個(gè)月。因此，接受持續(xù)治療的MM患者表現(xiàn)出更長(zhǎng)的PFS[1]O2018年一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)DI期臨床研究——FIRST研究更新，強(qiáng)化了持續(xù)治療的概念，更證實(shí)了持續(xù)治療的可行性0。此后，持續(xù)治療策略陸續(xù)獲得了國(guó)內(nèi)外各大指南的推薦。2022梅奧診所mSMART3.0推薦,對(duì)于新診斷MM在可耐受情況下,治療建議持續(xù)至疾病進(jìn)展⑶。近年來(lái)，雖然有許多不同作用機(jī)制的新藥上市,2022~2023年NCCN指南⑷及中國(guó)MM診治指南⑸仍推薦蛋白酶體抑制劑（PI類藥物），作為MM主要治療藥物之一,與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療可以克服部分高?；颊叩牟涣碱A(yù)后。對(duì)于老年體弱患者，可以使用以伊沙佐米為基礎(chǔ)的IRd全口服方案進(jìn)行持續(xù)治療。02真實(shí)世界數(shù)據(jù)更新，彰顯伊沙佐米基礎(chǔ)方案"真金本色"近年包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單抗等新藥的推廣，給MM患者持續(xù)治療提供了可能性以及新的證據(jù)支持。賀艷娟教授強(qiáng)調(diào)指出，新藥時(shí)代，蛋白酶體抑制劑仍然是MM治療的基石。作為臨床醫(yī)師我們不僅關(guān)注RCT研究數(shù)據(jù)，同樣也非常關(guān)注真實(shí)世界的數(shù)據(jù)更新。在真實(shí)世界中，IRd方案較VRd和KRd具有DOT更長(zhǎng)和停藥風(fēng)險(xiǎn)更低的優(yōu)勢(shì)。2021年一篇真實(shí)世界研究顯示JRd治療方案的中位DOT為11.8個(gè)月，長(zhǎng)于其他蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的方案⑹。2022年的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)更新的關(guān)于USMM-6和INSIGHTMM研究二次對(duì)比分析結(jié)果顯示JRd隊(duì)列和V-based隊(duì)列的調(diào)整后ORR分別是74.1%vs.57.5%;DOT為10.8個(gè)月vs.5.3個(gè)月（P<0.0001）;24個(gè)月PFS率分別是85.7%vs.76.5%;24個(gè)月OS率為94.0%vs.84.9%[5]0與在INSIGHTMM研究中的持續(xù)V-based隊(duì)列相比，在USMM-6研究中經(jīng)iCT（同類藥物轉(zhuǎn)換）患者具有顯著更高的ORR、更長(zhǎng)的DOT;因不良事件導(dǎo)致的治療中斷率更低[7]；這表明在臨床實(shí)踐中，全口服伊沙佐米為基礎(chǔ)（I-based）的方案是更優(yōu)的持續(xù)治療選擇，可以改善MM患者的結(jié)局，特別適合老年、有合并癥的MM患者在家服用，可以得到更多家人的關(guān)懷和照護(hù)。03直面困境，伊沙佐米助力MM全程精細(xì)化管理由于臨床實(shí)踐中制約因素頗多，MM患者的全程管理也不斷面臨新的挑戰(zhàn)。賀艷娟教授強(qiáng)調(diào)了全程精細(xì)化管理對(duì)于MM患者至關(guān)重要。首先，在真實(shí)的臨床實(shí)踐中，PI的針劑持續(xù)治療時(shí)間并不理想。很難達(dá)到臨床研究中所展示的療效，這種真實(shí)世界與臨床研究中的療效差異可能與反復(fù)住院靜脈或皮下用藥存在疾病負(fù)擔(dān)、患者年齡大、虛弱或合并癥較多，前往醫(yī)院就醫(yī)困難，醫(yī)院床位緊張，藥物的不良反應(yīng)等諸多因素導(dǎo)致治療的依從性差相關(guān)。SWOGS0777研究使用VRd方案，23%的患者無(wú)法完成誘導(dǎo)治療，其中神經(jīng)毒性是主要原因⑻;APEX研究中，37%的患者因不良事件退出治療［9］。真實(shí)世界中硼替佐米相關(guān)周圍神經(jīng)毒，由BTZ-PN)發(fā)生率51%［10］累積性周圍神經(jīng)毒性也是導(dǎo)致PI無(wú)法持續(xù)治療的原因。其次，對(duì)于老年虛弱MM患者可能存在過(guò)度治療或治療不足，治療中斷和不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)往往較高。對(duì)于那些不適合移植或不愿意移植、高齡、住院不便、交通不便等患者人群，口服伊沙佐米就發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。口服劑型PI更具有便利性、減少了就診次數(shù)、且可避免注射治療帶來(lái)的毒副反應(yīng)，既保證了患者得到足劑量的治療，也提高了患者的生活質(zhì)量。04〃睿享未來(lái)"，力促M(fèi)M持續(xù)治療帶來(lái)更好結(jié)局持續(xù)治療策略的確有利于改善MM患者的臨床結(jié)局，但也對(duì)MM患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)能力提出了新的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，國(guó)家醫(yī)保政策更新，持續(xù)擴(kuò)大醫(yī)療保障的覆蓋，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥物突破價(jià)格昂貴的瓶頸，進(jìn)一步提高了MM患者的用藥可及性。長(zhǎng)此以往，也給患者及家庭帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)壓力。在此情況下,MM患者還能否堅(jiān)持MM持續(xù)治療模式,追求更好的臨床結(jié)局？武田公司推出"睿享未來(lái)〃骨髓瘤患者關(guān)愛(ài)項(xiàng)目，患者福利項(xiàng)目已重磅升級(jí)。在福利權(quán)益保障期間，對(duì)于提交符合項(xiàng)目規(guī)定材料并經(jīng)審核通過(guò)的患者,可從入組后連續(xù)使用恩萊瑞@藥品的第三盒開(kāi)始享受梯度藥品福利權(quán)益。連續(xù)使用第3?4個(gè)月，可申請(qǐng)恩萊瑞?產(chǎn)品發(fā)票金額5%的藥品福利權(quán)益;連續(xù)使用第5?6個(gè)月，可申請(qǐng)恩萊瑞?產(chǎn)品發(fā)票金額10%的藥品福利權(quán)益，連續(xù)使用第7個(gè)月之后至本項(xiàng)目結(jié)束，可申請(qǐng)恩萊瑞?產(chǎn)品發(fā)票金額15%的藥品福利權(quán)益。05總結(jié)賀艷娟教授最后總結(jié)道，新冠疫情來(lái)勢(shì)洶洶，特殊時(shí)期全口服藥物便捷的給藥方式，給血液科醫(yī)生帶來(lái)了極大的便利性。隨著國(guó)家疫情防控政策的轉(zhuǎn)變，MM患者是脆弱和易感人群，許多患者成為新冠病毒感染者，全口服方案在這一關(guān)鍵時(shí)期發(fā)揮了極大的優(yōu)勢(shì)，在醫(yī)?；A(chǔ)上有了“睿享未來(lái)"骨髓瘤患者關(guān)爰項(xiàng)目的進(jìn)一步支撐，MM患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有所減輕，期待伊沙佐米能夠惠及更多中國(guó)MM患者。參考文獻(xiàn)：PalumboA,etal.ContinuousTherapyVersusFixedDurationofThei^pyinPatientsWithNewlyDiagnosedMultipleMyeloma.JClinOncol.2015Oct20;33(30):3459-66.doi:10.1200/JC0.2014.60.2466.Epub2015Aug17.PMID:26282661.FaconT,etal.Finalanalysisofsurvivaloutcomesinthephase3FIRSTtrialofup-fronttreatmentformultiplemyeloma.Blood.2018Jan18;131(3):301-310.doi:10.1182/blood-2017-07-795047.Epub2017Nov17.PMID:29150421;PMCID:PMC5774211.MayoStratificationforMyelomaAndRisk-adaptedTherapy:NewlyDiagnosedMyeloma.2022.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:MultipleMyeloma(Version1.2023)[5]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)[J].中華內(nèi)科雜志,2022,61⑸:480-487.HajekR,etal.Ixazomib-lenalidomide-dexamethasoneinroutineclinicalpractice:effectivenessinrelapsed/refractorymultiplemyeloma.FutureOncol.2021Jul;17(19):2499-2512.doi:10.2217/fon-2020-1225.Epub2021Mar26.PMID:33769076.RobertM.Rifkin,etal.ComparativeEffectivenessOfOralIxazomib-Lenalidomide-Dexamethasone(Ird)AfterInitialBortezomib(V)-BasedInductionVsParen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