口腔粘膜生物粘附釋藥系統(tǒng)的實驗研究

口腔粘膜生物粘附釋藥系統(tǒng)的實驗研究【摘要】目的研制口腔粘膜生物粘附釋藥系統(tǒng)，為口腔粘膜病治療提供實驗依據(jù)。方法合成生物粘附藥膜，并進行眼刺激試驗，體外釋放、體外粘附和體內粘附研究。結果藥膜所載藥物含量均勻，厚度均一，無刺激性，具有較好的生物粘附性。結論生物粘附藥膜具有良好的生物粘附性，具有臨床治療的實用性和可行性。

關鍵詞生物粘附藥物釋放系統(tǒng)聚合物

【Abstract】ObjectiveTodevelopeoralbioadhesivedeliverysystemandprovideexperimentevidencefortherapyoforalmucosa.MethodsPreparebioadhesivefilmsandhaveinvitroreleaseandbioadhesionhaveinvivobioadhesionstudy.ResultsDrugcontentandthickeniseven，noirritation，andhavegoodbioadhesion.ConclusionBioadhesivefilmshavegoodbioadhesivecharacterandhaveclinicalfeasibilityandpracticality.

Keywordsbioadhesiondrugdeliverysystempolymer

口腔粘膜病是危害人類健康的常見疾病之一，藥物治療是控制這類疾病的主要手段。全身給藥劑量較大，有不良反應，有些藥物經肝“首過效應”后，僅有很小劑量保持完整的藥物活性，藥物到達局部的濃度很低。局部用藥雖然優(yōu)于全身用藥，但因口腔特殊環(huán)境如唇、頰、舌運動及唾液等因素影響，藥物局部作用差，流失快，起始濃度很大卻難以長時間維持局部的有效治療濃度?？谇徽衬ふ掣街苿┨囟ǖ卣掣接诳谇徽衬さ哪骋徊课?，延長制劑在粘膜上的停留時間、定位釋放藥物，提高局部藥物濃度［1］。

1材料與儀器

材料與動物聚羧乙烯-940，羧甲基纖維素鈉，纖維蛋白粘和劑，地塞米松磷酸鈉，牛頰粘膜，家兔28只，體重2～3kg，雌雄各半。

儀器島津UV-1601PC紫外分光光度儀，INˉSTRON萬能試驗機。

2方法

生物粘附藥膜的制備CP-SCMC藥膜CP-940和SCMC分別以1:3、1:2、1:1、2:1、3:1的比例混合，溶解呈澄清透明溶液，加入地塞米松磷酸鈉混合均勻，倒入水平的玻璃模具中，自然揮干脫膜。纖維蛋白藥膜量取纖維蛋白原適量，加入地塞米松磷酸鈉，混合均勻，加入催化劑充分混勻，倒入水平玻璃模具中，40℃烘干脫膜。

眼刺激試驗用制備成膜以前的原液，涂敷于家兔一側眼結膜囊內，另一側作為空白對照，給藥后將眼睛被動閉合5～10min。裂隙燈檢查角膜透明度和虹膜紋理改變，記錄給藥后6、24、48、72h至7d內眼的局部反應情況。按眼刺激反應評分要求及眼刺激的評價標準，判定受試物刺激程度［2］。

藥膜的平均重量和厚度每種藥膜取6張，電子天平稱定重量，精密游標卡尺測量厚度，計算平均重量和厚度。

含量測定藥膜剪碎溶解，在242nm波長處測定吸收度，計算藥膜地塞米松磷酸鈉含量，同時與藥膜標準含量/cm2相比得標示百分量。

體外粘附試驗牛處死后立即取頰粘膜保存在-20℃?zhèn)溆茫囼炃敖鈨觯蛛x粘膜約2mm厚。采用INSTRO萬能測試機進行測試。藥膜固定于玻板上，萬能測試機的上夾頭夾住牛頰粘膜，下夾頭夾住玻板。的磷酸鹽緩沖液將粘膜濕潤，粘膜和藥膜以的力壓緊，持續(xù)5min，然后測試機夾頭以5mm/min移動至兩者完全分開，溫度22℃，相對濕度60%。

體內粘附觀察12個志愿受試者參加本試驗，年齡24～34歲，身體健康，每個志愿者都給予7種藥膜，藥膜直徑為，面積為2。囑志愿者將藥膜置于唇頰粘膜，按壓30s，要記錄藥膜粘附的時間，并且對藥膜的刺激性、舒適程度、味道、是否引起口干和刺激唾液產生以及異物感評分。

3結果

眼刺激試驗7組藥膜對兔眼角、結、虹膜均無刺激性。

藥膜重量和厚度合成藥膜的重量和厚度均勻。

藥物含量測定各種藥膜地塞米松磷酸鈉的平均含量在～/cm2之間，含藥量均勻。

體外粘附試驗不同藥膜的粘附力和粘附時間差異有非常顯著意義。C5藥膜的粘附力最大為，F(xiàn)b1藥膜的粘附力最小為，CP-SCMC藥膜粘附力隨著CP含量增加而增大，CP-SCMC藥膜的粘附力比Fb藥膜的大。

體內粘附觀察體內粘附觀察提示，藥膜無刺激性，味道可接受，感覺舒適，無口干和刺激唾液產生，有輕度異物感。不同藥膜的粘附時間差異有顯著性。C1、C2、C3、C4、C5、Fb1和Fb2藥膜的粘附時間分別是16、13、20、25、32、8和9min。藥膜在口腔滯留時間均4h直至進食藥膜脫落。

4討論

應用固體分散技術制備CP-SCMC和Fb生物粘附藥膜，藥膜透明，厚度均一，含量均勻，無刺激性。體外粘附試驗顯示，CP-SCMC生物粘附藥膜有良好的生物粘附性，CP成分含量增加，粘附性增強;降低CP含量，SCMC比例增大，藥膜的粘附性同樣增強;Fb藥膜的粘附性低于CP-SCMC藥膜。志愿受試者體內粘附觀察顯示，藥膜的主觀感覺良好，局部固定粘附時間CP-SCMC藥膜最大為32min，F(xiàn)b藥膜最大為9min，兩種藥膜的口腔滯留時間均4h。提示藥膜口內粘附性強，具有臨床治療的實用性和可行性。

CP具有內在特有的交聯(lián)結構，良好的粘滯性和親水凝膠性使其產生較好的控、緩釋作用。CP能夠與粘膜糖蛋白相互作用，形成物理性纏結，之后與糖蛋白寡糖鏈上的糖殘基產生氫鍵，形成較強的粘液凝膠網(wǎng)狀結構，延長粘附時間。SCMC具有粘合和緩釋等作用，在固體制劑中用作粘合劑和緩釋材料［3，4］。纖維蛋白是血液凝固時纖維蛋白原在蛋白凝血酶的作用下形成的不溶性高分子，生物相容性好，免疫刺激性小，在含水的狀態(tài)下對機體的親和性非常好?？谇徽衬げ》N類較多，臨床表現(xiàn)各異，治療疾病的藥物多種，適合于某種疾病和某種藥物的生物粘附材料不一定適合于另一種疾病和藥物，發(fā)展多種多樣的生物粘附藥膜以適應不同的臨床需要，增加藥膜的種類，同時拓寬生物粘附藥膜基質材料的基礎研究［2］。

體外粘附研究表明CP和SCMC有良好的生物粘附性，其中CP粘附性比SCMC更好［5，6］。隨著CP含量增加粘附性增強，降低CP含量，增加SCMC比例，粘附力也同樣增大。Fb藥膜的粘附力與CP-SCMC藥膜相比小很多，分析Fb劑在外科應用時將纖維蛋白與催化劑混合后立即使用，纖維蛋白原裂解，形成纖維蛋白單體，單體聚合成纖維蛋白多聚體，再由可溶性纖維蛋白多聚體變成穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體［7］。而本實驗應用的Fb藥膜是已經形成“穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體”，粘附于粘膜時無上述反應過程，因此粘附力較小。這一分析提示今后可將Fb藥膜制備為即時混合然后應用的劑型。

參考文獻

1張建春，陳鼎繼，王原，等.口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)的研究進展.解放軍藥學學報，2003，19:135-137.

2袁伯俊，王治喬.新藥臨床前安全性評價與實踐.北京:軍事醫(yī)學科學出版社，1997，157.

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5SmartJD，KellawayIW，WorthingtonHE，etal.Anin-vitroinvestigationofmucosa-adhesivematerialsforuseincontrolleddrugdelivery.JPharmacol，1984，36:295-299.

6WongCF，YuenKH，Pehin-vitromethodforbuccaladhesionstudies:importanceof