幽門(mén)螺桿菌根除治療失敗的原因和對(duì)策

幽門(mén)螺桿菌根除治療失敗的原因和對(duì)策

幽門(mén)螺桿菌是全球最常見(jiàn)的感染源之一，目前普遍認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍的重要病因，與胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織淋巴瘤有著病因上的聯(lián)系，與胃癌的關(guān)系也越來(lái)越受到人們的重視，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將幽門(mén)螺桿菌列為第一類(lèi)致癌因子，明確為胃癌的危險(xiǎn)因素［1，2］。而根除幽門(mén)螺桿菌能使胃黏膜炎癥消退，潰瘍愈合，MALT淋巴瘤緩解，阻止了胃黏膜炎癥進(jìn)一步加重，也有助于預(yù)防胃癌的發(fā)生［3~5］。所以幽門(mén)螺桿菌根除治療已在臨床上廣泛開(kāi)展，并取得明顯的效果。

盡管?chē)?guó)際上推薦的一些幽門(mén)螺桿菌根除方案的根除率可達(dá)到90%或以上，但近年來(lái)幽門(mén)螺桿菌根除的失敗率卻在漸漸上升，對(duì)初次治療幽門(mén)螺桿菌失敗的“補(bǔ)救治療”是目前根除幽門(mén)螺桿菌治療中必須關(guān)注的重要問(wèn)題之一。初次治療失敗的主要原因與患者因素和治療的因素均相關(guān)。

1治療失敗原因

患者相關(guān)因素

幽門(mén)螺桿菌的耐藥性

患者感染的幽門(mén)螺桿菌菌株對(duì)所用的抗生素耐藥是造成治療失敗的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌的根除率在復(fù)治者比初治者明顯下降，同樣的治療方案，隨著時(shí)間的推移，幽門(mén)螺桿菌的根除率逐步降低；部分一線治療失敗的患者，進(jìn)入二線治療后仍無(wú)法奏效，根本原因是幽門(mén)螺桿菌對(duì)部分抗生素日益嚴(yán)重的耐藥性［6~9］。在世界范圍內(nèi)幽門(mén)螺桿菌對(duì)甲硝唑的耐藥率已呈較普遍趨勢(shì)，平均已達(dá)到30%~40%左右，甲硝唑原發(fā)耐藥國(guó)外報(bào)道為25%~50%［10］，我國(guó)包括北京、廣州等大城市的甲硝唑耐藥率基本上都在50%以上［11，12］，上海地區(qū)也從1995年的42%上升到2002年的85%，尤多見(jiàn)于女性，這可能與甲硝唑的大量使用有關(guān)；如應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或鉍劑合并2種抗生素的三聯(lián)療法根除幽門(mén)螺桿菌方案，對(duì)甲硝唑耐藥的幽門(mén)螺桿菌菌株感染者中的根除率平均比敏感菌株感染者的根除率要低30%，有報(bào)道國(guó)內(nèi)治療失敗的患者100%甲硝唑耐藥。幽門(mén)螺桿菌對(duì)克拉霉素耐藥性也正呈上升趨勢(shì)，克拉霉素原發(fā)耐藥國(guó)外報(bào)道為5%~40%不等［13，14］，國(guó)內(nèi)報(bào)道為%~8%［15，16］，但目前已有逐步上升之勢(shì)；由于克拉霉素抗幽門(mén)螺桿菌作用強(qiáng)，在三聯(lián)或四聯(lián)的聯(lián)合療法中起主要作用，故克拉霉素耐藥對(duì)療效的影響比甲硝唑更大，如在質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)療法方案中，對(duì)克拉霉素敏感的幽門(mén)螺桿菌根除率可達(dá)80%~90%，而對(duì)克拉霉素耐藥的幽門(mén)螺桿菌根除率僅為25%~50%［17］。近年來(lái)，幽門(mén)螺桿菌對(duì)阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮的原發(fā)耐藥也有部分報(bào)道，但總的耐藥性仍是低的。

患者的依從性

患者未按要求完成療程、不定時(shí)服藥、減少量等均可導(dǎo)致根除治療失敗［18］。一些患者本身臨床癥狀較重，根除治療藥物的不良反應(yīng)可能會(huì)加重其臨床癥狀而使得患者不能堅(jiān)持服藥，對(duì)這些患者可暫緩根除幽門(mén)螺桿菌治療。同時(shí)給患者根除幽門(mén)螺桿菌治療時(shí)要向患者強(qiáng)調(diào)按要求完成療程的重要性，以獲得患者的配合。

幽門(mén)螺桿菌菌株

應(yīng)用同樣的根除方案，幽門(mén)螺桿菌cagA陽(yáng)性菌株較cagA陰性菌株更容易根除。

疾病

一些研究表明，消化性潰瘍患者的幽門(mén)螺桿菌的根除率稍高于功能性消化不良，大約5%~10%左右。

治療相關(guān)因素

治療方案藥物組成、劑量、療程是決定幽門(mén)螺桿菌根除療效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案，其幽門(mén)螺桿菌根除率就比其他方案平均高10%左右。以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的根除幽門(mén)螺桿菌三聯(lián)方案的療程也有不同，歐洲和亞太地區(qū)推薦7天療程，而美國(guó)則推薦10~14天療程。

2治療失敗后的對(duì)策

嚴(yán)格掌握幽門(mén)螺桿菌根除適應(yīng)證

遵從聯(lián)合用藥、劑量充分、療程足夠的原則，避免一線治療失敗。胃腸病專(zhuān)家與基層醫(yī)生應(yīng)密切合作，加強(qiáng)基層醫(yī)生對(duì)幽門(mén)螺桿菌治療知識(shí)的普及與更新，防止不規(guī)范治療導(dǎo)致的耐藥株增加。

初次治療失敗后，多數(shù)幽門(mén)螺桿菌菌株可對(duì)甲硝唑或克拉霉素產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，因此初次治療時(shí)盡可能地選擇高療效的幽門(mén)螺桿菌根除方案。而再次治療前應(yīng)認(rèn)真、全面分析前一次治療幽門(mén)螺桿菌失敗的原因，幽門(mén)螺桿菌對(duì)甲硝唑、克拉霉素或阿莫西林的藥敏實(shí)驗(yàn)也有助于抗生素的選擇。

重復(fù)原治療方案，調(diào)整劑量和療程

臨床和實(shí)驗(yàn)室研究表明幽門(mén)螺桿菌對(duì)克拉霉素、阿莫西林的耐藥率仍較低的，因此原來(lái)應(yīng)用以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的根除幽門(mén)螺桿菌三聯(lián)方案中所用的抗生素為克拉霉素、阿莫西林時(shí)，則該方案仍可重復(fù)應(yīng)用，但同時(shí)調(diào)整克拉霉素的劑量和療程。如原方案中的克拉霉素劑量為250mg，每日2次，可增加到500mg，每日2次，也可將原來(lái)7天療程延長(zhǎng)到10~14天［19］。

改變?cè)畏桨阜桨福苊庠俅螒?yīng)用耐藥抗生素

定期檢測(cè)或調(diào)查本地幽門(mén)螺桿菌對(duì)抗生素的敏感性，盡量避免在治療方案中使用已耐藥的抗生素，有條件的單位治療前先做MIC實(shí)驗(yàn)。鑒于幽門(mén)螺桿菌對(duì)克拉霉素耐藥的分子機(jī)制已經(jīng)闡明，臨床上可直接利用胃黏膜活檢標(biāo)本檢測(cè)幽門(mén)螺桿菌對(duì)克拉霉素的耐藥性，以決定是否選擇應(yīng)用。幽門(mén)螺桿菌對(duì)甲硝唑的耐藥率高達(dá)70%以上，如原方案中包含甲硝唑，應(yīng)避免再次應(yīng)用，可替換成呋喃唑酮或阿莫西林。因?yàn)槟壳昂苌儆杏拈T(mén)螺桿菌對(duì)呋喃唑酮或阿莫西林耐藥的報(bào)道。如必須使用甲硝唑，建議采用含鉍劑而非質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)合方案。近年研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌可能不會(huì)或不容易對(duì)鉍劑產(chǎn)生耐藥性，含鉍劑的方案可在一定程度上可克服幽門(mén)螺桿菌的原發(fā)耐藥和避免繼發(fā)耐藥。雷尼替丁枸櫞酸鉍RBC有獨(dú)特的理化性狀，不是雷尼替丁和枸櫞酸鉍的混合物，它具有高度水溶性，在體外也有抗幽門(mén)螺桿菌的活性，與一些抗生素聯(lián)合應(yīng)用后，抗幽門(mén)螺桿菌不僅僅是相加作用，而是協(xié)同作用，特別是與克拉霉素的協(xié)同作用最顯著。雷尼替丁枸櫞酸鉍和甲硝唑、四環(huán)素聯(lián)用，幽門(mén)螺桿菌根除率優(yōu)于單純鉍劑和甲硝唑、四環(huán)素方案；雷尼替丁枸櫞酸鉍方案在克服甲硝唑耐藥方面也優(yōu)于后方案，前者對(duì)耐藥菌株的根治率為100%，而后者為75%。最近的文獻(xiàn)報(bào)道，臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示雷尼替丁枸櫞酸鉍和克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)療法與質(zhì)子泵抑制劑和克拉霉素、甲硝唑三聯(lián)療法相比，其幽門(mén)螺桿菌根除率和克服甲硝唑耐藥性等方面療效更好。

應(yīng)用四聯(lián)療法

2000年歐洲幽門(mén)螺桿菌研究協(xié)作組在1997年原有的Maastricht共識(shí)報(bào)道基礎(chǔ)上提出了新的MaastrichtⅡ共識(shí)［20］，是目前公認(rèn)的最具權(quán)威性的準(zhǔn)則。質(zhì)子泵抑制劑加上經(jīng)典的以鉍劑為基礎(chǔ)的根除幽門(mén)螺桿菌三聯(lián)方案組成的四聯(lián)7天療法可在很大程度上克服幽門(mén)螺桿菌對(duì)甲硝唑的原發(fā)耐藥，不含克拉霉素，療效高而穩(wěn)定，2000年歐洲MaastrichtⅡ共識(shí)推薦其為補(bǔ)救治療的主要方案。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)2003年安徽桐城會(huì)議提出的共識(shí)意見(jiàn)用呋喃唑酮替代甲硝唑可望取得更好的根除療效［21］。我國(guó)學(xué)者證實(shí)呋喃唑酮抗幽門(mén)螺桿菌作用較強(qiáng)，而很少有幽門(mén)螺桿菌菌株對(duì)呋喃唑酮耐藥，代替甲硝唑是一種理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐藥所致的療效下降［22］；四環(huán)素的不良反應(yīng)較多，患者的依從性差，用阿莫西林替代四環(huán)素后，根除療效更高，經(jīng)這方案補(bǔ)救治療后可獲得80%以上的幽門(mén)螺桿菌根除率。質(zhì)子泵抑制劑可用H2-受體拮抗劑替代，但根除療程要延長(zhǎng)到10天。

使用治療幽門(mén)螺桿菌的新藥或非常規(guī)藥物

如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素、微生態(tài)制劑等［23］，尤其是對(duì)一線治療失敗者，此種情況下多數(shù)幽門(mén)螺桿菌已對(duì)該治療方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多，產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，這樣可供選擇的常規(guī)藥物已經(jīng)很少，左旋氧氟沙星是一種新型的氟喹喏酮類(lèi)抗生素，替換常規(guī)三聯(lián)療法中的克拉霉素、甲硝唑，其幽門(mén)螺桿菌根除率90%，耐藥率卻明顯低于克拉霉素［24~26］；幽門(mén)螺桿菌對(duì)利福平類(lèi)藥物還很不耐藥，利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可獲得較高的根除率。而一些微生態(tài)制劑如雙歧三聯(lián)活菌對(duì)幽門(mén)螺桿菌也有明顯的殺傷作用，可作為輔助治療的選擇。

中醫(yī)藥治療

我國(guó)的中醫(yī)藥博大精深，是今后根除幽門(mén)螺桿菌治療的一個(gè)研究方向，符合我國(guó)中西醫(yī)結(jié)合的國(guó)情。經(jīng)過(guò)中、日等國(guó)的專(zhuān)家研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在中草藥中有許多抗幽門(mén)螺桿菌的藥材，但單味藥物的抑菌率均較低。臨床研究證明幽門(mén)螺桿菌感染與中醫(yī)證型關(guān)系中以脾胃濕熱和脾胃氣虛較為密切［27］，在中醫(yī)病因?qū)W中“邪氣”包含致病微生物，具有傳染性，其中的濕熱邪氣發(fā)病呈隱匿性、漸進(jìn)性和反復(fù)性，這與幽門(mén)螺桿菌感染的胃病臨床表現(xiàn)很相似，表明濕熱邪氣-脾胃濕熱-幽門(mén)螺桿菌感染之間的關(guān)系，即濕熱適宜幽門(mén)螺桿菌的生長(zhǎng)和繁殖［28］。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，故脾胃虛弱，正氣不足者也易感染幽門(mén)螺桿菌，而幽門(mén)螺桿菌感染使脾胃虛弱更為嚴(yán)重。故用中藥黃芪建中湯為主加上一些抗幽門(mén)螺桿菌的中藥組成復(fù)方制劑，一方面能增加幽門(mén)螺桿菌補(bǔ)救治療的根除率，另一方面，也能改善病人的消化道癥狀和西藥的副作用。

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