雙膦酸鹽藥劑科標(biāo)準(zhǔn)幻燈片詳解演示文稿

雙膦酸鹽藥劑科標(biāo)準(zhǔn)幻燈片詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)（優(yōu)選）雙膦酸鹽藥劑科標(biāo)準(zhǔn)幻燈片當(dāng)前第2頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)與方法治療目標(biāo)緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生治療方法對(duì)癥支持治療雙膦酸鹽藥物治療止痛藥物治療放射治療外科治療高鈣血癥的治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)2008年版當(dāng)前第3頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理

——對(duì)破骨細(xì)胞的作用與骨基質(zhì)結(jié)合釋放并被吸收到細(xì)胞內(nèi)PCPPCPPCPPCP骨PCPPCPPCPPCPPCPPCPPCP在骨吸收部位積聚骨骨破骨細(xì)胞凋亡PCPPCPPCPPCPCourtesyofMikeRogers2005當(dāng)前第4頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)雙膦酸鹽不同分類方式伊替膦酸鹽（Etidronate） 1氯膦酸鹽（Clodronate） 10帕米膦酸鹽（Pamidronate） 100阿侖膦酸鹽（Alendronate） 10000伊班膦酸鹽（Ibandronate）50000唑來膦酸鹽（Zoledronate）100000當(dāng)前第5頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)活性：達(dá)到臨床療效所需要的藥物劑量來源：通常以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為依據(jù)(invitro)療效：藥物在臨床使用中的效果來源：以患者癥狀、生化、影像指標(biāo)為依據(jù) (invivo)活性≠療效當(dāng)前第6頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)活性≠療效舉例說明： B藥1mg鎮(zhèn)痛作用和A藥10mg鎮(zhèn)痛作用相同，B藥效價(jià)是A藥的10倍

A藥B藥活性（效價(jià)強(qiáng)度）110 等效劑量 1mg0.1mg當(dāng)前第7頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)活性≠療效舉例說明：

糖糖精活性（效價(jià)強(qiáng)度）1100 等效劑量 100 1服用舒適程度 好 不好當(dāng)前第8頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)不同活性雙膦酸鹽沒有療效差異帕米帕米帕米氯膦酸氯膦酸氯膦酸帕米薈萃研究證實(shí)：不同分代和不同給藥途徑雙膦酸鹽沒有療效差異PavlakisN,StocklerM.Bisphosphonatesforbreastcancer(CochraneReview).In:TheCochraneLibrary,Issue3,2004.Chichester,UK:JohnWiley&Sons,Ltd.當(dāng)前第9頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)正確的雙膦酸鹽分類雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來膦酸鹽1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min當(dāng)前第10頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)用藥指南中對(duì)于分類的描述藥理分類藥品適應(yīng)證Tmax/hT1/2(h)劑型/劑量癌癥骨轉(zhuǎn)移癌致高鈣血癥口服注射不含氮類雙膦酸鹽氯膦酸**0.52膠囊400mg300mg/5ml含氮類雙膦酸鹽阿侖膦酸11.9(bone10y)片劑10mg-伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑來膦酸*注射結(jié)束時(shí)T1/2β0.23,T1/2α1.75-4mgMIMS疾病用藥指南2008惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)2008年版當(dāng)前第11頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)不同分類雙膦酸鹽安全性雙膦酸鹽不含氮含氮口服口服靜脈頜骨壞死○●●●腎功能損害○○●●消化道反應(yīng)●（腹瀉）●●(食道炎)○眼部損害○●●●急性發(fā)熱○●●●注：○-幾乎無不良反應(yīng)，

●-有不良反應(yīng)，●●-有明顯不良反應(yīng)MIMS疾病用藥指南2008當(dāng)前第12頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)雙膦酸鹽藥物的毒性報(bào)告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004固令的不良反應(yīng)發(fā)生率與OTC一致，遠(yuǎn)優(yōu)于其它處方藥雙膦酸鹽不含氮類含氮類產(chǎn)品氯膦酸阿侖膦酸帕米膦酸唑來膦酸國內(nèi)商品名固令福善美（OTC）博寧、奧拓康擇泰、天晴依泰等處方數(shù)62,0005,049,0006,600316不良反應(yīng)1086622330比例0.02％0.02％3.38％9.49％當(dāng)前第13頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)為什么含氮類雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率高？不含氮BP(eg,固令)結(jié)合力低離解較高重結(jié)合低骨基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散較多含氮類BP(eg,zoledronate)結(jié)合力高離解低重結(jié)合多骨基質(zhì)內(nèi)聚集明顯BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.雙膦酸鹽骨表面的結(jié)合與分離示意圖當(dāng)前第14頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)不同雙膦酸鹽不良反應(yīng)的分析當(dāng)前第15頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)含氮類雙膦酸鹽對(duì)腎功能的影響在使用唑來膦酸鹽的4.7個(gè)月中，腎功能下降停藥后，腎功能部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64(1):281-9.血清肌酐變化當(dāng)前第16頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)氯膦酸鹽（不含氮）良好的腎臟安全性基線血清肌酐水平治療組腎功能下降比例（Ccr增加>40umol/L)正常（=120umol/L)固令組4/100(4.0%)安慰劑6/102(5.9%)不正常(>120umol/L)固令組2/83(2.4%)安慰劑3/92(3.3%)PecherstorferetalJNucmed1993;34:1039-1044當(dāng)前第17頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)含氮類雙膦酸鹽唯一不可逆副反應(yīng)

頜骨壞死報(bào)道病例靜脈制劑帕米磷酸鹽唑來磷酸鹽口服制劑阿倫磷酸鹽高風(fēng)險(xiǎn)！當(dāng)前第18頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)ONJ發(fā)生機(jī)制由于人類頜骨骨轉(zhuǎn)換速率最快，所以更易發(fā)生骨壞死。其中下頜骨壞死占絕大多數(shù)(約2／3以上)，上頜骨占1／4，還有部分病例同時(shí)累及上、下頜骨。BPs作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制內(nèi)皮細(xì)胞分化誘導(dǎo)凋亡內(nèi)皮細(xì)胞損害后血栓的形成營養(yǎng)骨的終小動(dòng)脈發(fā)生閉塞形成缺血性骨壞死(avascularosteonecrosis)當(dāng)前第19頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)雙膦酸鹽致ONJ的特點(diǎn)1）時(shí)間越長，發(fā)病率越高。2）BPs種類與ONJ關(guān)系密切。3）停藥不可逆Dimopoulos:202例多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)用BPs發(fā)生ONJ時(shí)間39個(gè)月,未發(fā)生28個(gè)月。使用唑來磷酸1年發(fā)生率1％，4年發(fā)生率14％DimopolulosMA,KastritisE,AnagnostopoulosA,etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithmultiplemyelomatreatedwithbisphosphonates:evidenceofincreasedriskaftertreatmentwithzoledronicacid[J].Haematologica,2006,91(7):968-971.2004年國際骨髓瘤基金開展調(diào)查：1203名患者，唑來磷酸引發(fā)的ONJ發(fā)病率為10％，帕米磷酸ONJ的發(fā)病率4％（P＝0.002），唑來膦酸引發(fā)ONJ的危險(xiǎn)性顯著高于帕米膦酸。而氯膦酸鹽（固令）沒有發(fā)現(xiàn)ONJ的報(bào)道DurieBG,KatzM,CrowleyJ.Osteonecrosisofthejawandbisphosphonates[J].NEnglJMed,2005,353(1):99-102.當(dāng)前第20頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)雙膦酸鹽應(yīng)用后下頜骨壞死的發(fā)生率1203patients(904MM,299BC)insurvey.IncidenceofONJ(6.2%)andsuspectedONJ(6.4%)Durieetal,2004.當(dāng)前第21頁\共有24頁\編于星期四\21點(diǎn)國內(nèi)發(fā)生的頜骨壞死

初發(fā)病時(shí)，右下頜骨骨組織壞死伴死骨形成經(jīng)抗炎治療顯示右下頜骨骨組織缺損半年后復(fù)查X光片仍為右下頜骨骨組織缺損圖示病例：因多發(fā)性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44個(gè)月，拔牙后出現(xiàn)頜骨壞死。當(dāng)前第22頁\共有24