抗心肌缺血藥

抗心肌缺血藥第一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

心絞痛

（胸骨后壓榨性疼痛）

刺激神經(jīng)

代謝產(chǎn)物堆積

（乳酸、丙酮酸、K等）

心肌缺血缺氧心絞痛:耗氧>供氧第二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日心絞痛類型:1.勞累性心絞痛（勞累、情緒激動等）2.自發(fā)性心絞痛臥位型（休息或熟睡時發(fā)生）變異型（冠脈痙攣）急性冠脈功能不全梗死后心絞痛3.混合性心絞痛第三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日冠脈循環(huán)的生理特點：冠脈垂直穿入心肌，在內(nèi)膜下分支成網(wǎng)心動周期中的心縮期供血少（1/4），心舒期供血多（3/4）（心率↑舒張期↓血量↓）心內(nèi)膜下血管的儲備能力較小

缺血易發(fā)生心內(nèi)膜下第四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日決定心肌耗氧量因素:

1.室壁張力：T=PR

張力(T)與心室腔內(nèi)壓力(P)和心室半徑(R)成正比2.每分鐘射血時間：心率×每博射血時間

射血時間越久，耗氧越多

3.心肌收縮力

三項乘積：收縮壓×心率×左室射血時間

第五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日第六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日抗心肌缺血（心絞痛）藥的作用機(jī)制

1.減少心肌耗氧 前負(fù)荷↓,室壁張力↓；后負(fù)荷↓，射血阻抗↓；心率↓；收縮力↓ 硝酸酯類、β-阻斷劑、鈣拮抗藥

2.增加心肌供血擴(kuò)張冠脈，解除痙攣，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)。硝酸酯類、鈣拮抗藥

3.改善心肌代謝

β-阻斷劑第七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

硝酸酯類

硝酸甘油硝酸異山梨酯（消心痛）單硝酸異山梨酯第八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油

(nitroglycerin)治療心絞痛的經(jīng)典藥物（1867年）高效、速效、經(jīng)濟(jì)、方便第九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

1.降低心肌耗氧量

小Ｖ?jǐn)U張→前負(fù)荷↓回心血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧↓

?。翑U(kuò)張→后負(fù)荷↓

射血阻抗↓→耗氧↓

藥理作用第十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日2.改善心內(nèi)膜下供血（室壁張力↓→

LVEDP↓→增加心內(nèi)膜下供血）3.增加缺血區(qū)血流量，改善缺血區(qū)供血擴(kuò)張輸送血管與側(cè)枝血管→血流從非缺血區(qū)向缺血區(qū)4.缺血心肌的保護(hù)作用減輕缺血心肌損傷，改善心功能，縮小心肌梗死面積

第十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日第十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油舒血管的機(jī)制研究進(jìn)展1867年,應(yīng)用于臨床(直接舒張血管)1977年,釋放NOcGMP舒張血管第十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油舒血管的機(jī)制

硝酸甘油

NO

鳥苷環(huán)化酶

GTPcGMP5’-GMP

舒張血管線粒體醛脫氫酶磷酸二酯酶第十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

CGRP介導(dǎo)硝酸甘油的舒血管作用(工作假說)硝酸甘油

NO

cGMPCGRP?舒張血管CGRP:降鈣素基因相關(guān)肽第十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)是感覺神經(jīng)的主要遞質(zhì)，37肽，α-和β-CGRP兩種亞型，CT/α-CGRP和β-CGRP基因編碼，神經(jīng)細(xì)胞合成，經(jīng)突起運轉(zhuǎn)到神經(jīng)末梢貯存降鈣素基因相關(guān)肽第十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

降鈣素基因相關(guān)肽介導(dǎo)硝酸甘油舒血管作用依據(jù):1、

降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)廣泛分布血管組織2、CGRP強(qiáng)效舒血管作用3、硝酸甘油不良反應(yīng)搏動頭痛伴隨頸靜脈血中CGRP濃度升高4、NO促進(jìn)CGRP釋放(硝酸甘油釋放NO)5、硝酸甘油與CGRP半衰期均非常短第十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油的舒血管作用（離體大鼠胸主動脈環(huán)）CGRP介導(dǎo)硝酸甘油舒血管作用NitroglycerinNTG+CGRP8-37NTG+CapsaicinCGRP8-37:CGRP受體阻斷劑Capsaicin(辣椒素):感覺神經(jīng)遞質(zhì)耗竭劑第十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油對血壓、CGRP的影響Methyleneblue(MB):鳥苷環(huán)化酶抑制劑Capsaicin(辣椒素):感覺神經(jīng)遞質(zhì)耗竭劑第十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日人體CGRP是否介導(dǎo)硝酸甘油舒血管？硝酸甘油

NO

cGMP

CGRP()?舒張血管線粒體醛脫氫酶(SNP)正常野生型純合子（n=9)，504(谷氨酸）攜帶突變等位體（n=9)，504(賴氨酸）硝酸甘油舌下含服（0.5mg）指標(biāo)：血壓心率血漿CGRP濃度

淋巴細(xì)胞CGRPmRNA表達(dá)第二十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油對血壓、心率的影響.：ALDH2*1/*1;:

ALDH2*2(n=9).*P<0.05,#P<0.05,

**P<0.01(meanSEM).(GuoRetal,JAmCollCardiol，2008)硝酸甘油

NO

cGMPCGRP

舒張血管線粒體醛脫氫酶(SNP)第二十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油對CGRP濃度的影響：ALDH2*1/*1;:

ALDH2*2(n=9).第二十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油降壓、增快心率與CGRP濃度的相關(guān)分析：ALDH2*1/*1;:

ALDH2*2(n=9).第二十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日已引入教材CGRP介導(dǎo)硝酸甘油舒血管作用第二十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日體內(nèi)過程口服：首關(guān)消除顯著，生物利用度8%

舌下含服：口腔粘膜迅速吸收，生物利用度80%

肝臟代謝（谷胱甘肽-有機(jī)硝酸酯還原酶）

第二十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

1.心絞痛（各類心絞痛，緩解疼痛癥狀，提高運動耐量，改善心電圖）

2.急性心肌梗死（降低前負(fù)荷，減少心肌耗氧，增加缺血區(qū)供血，縮小梗死范圍，減輕肺淤血）

3.充血性心力衰竭（降低前負(fù)荷，降低心室充盈壓，緩解肺淤血；降低后負(fù)荷，減輕射血阻抗，增加心輸出量）

臨床應(yīng)用第二十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日不良反應(yīng)

1.擴(kuò)血管：腦血管擴(kuò)張（搏動性頭痛）頭、面、頸

皮膚血管擴(kuò)張（面頰部潮紅）

心輸出量減少→心率增加，收縮力增強(qiáng)，耗氧量↑（與β受體阻斷劑合用）

第二十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油耐受性機(jī)制早期認(rèn)為體內(nèi)巰基（-SH）消耗有關(guān)，因含巰基藥物可部分逆轉(zhuǎn)硝酸甘油的耐受研究證明，硝酸甘油出現(xiàn)耐受組織中-SH并不降低，可能與硝酸甘油誘發(fā)氧化應(yīng)激（活性氧,ROS增多）有關(guān)

NTGROSNOCGRP2.高缺血紅蛋白癥（高劑量）3.快速耐受：連續(xù)多次用藥，藥理作用減少或消失停藥1-2周耐受可恢復(fù)第二十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日硝酸甘油耐受與CGRP有關(guān)，支持CGRP介導(dǎo)硝酸甘油舒血管作用的假說NTGCGRPNTG-TNTG-TNTG-4NTG-8第二十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日β受體阻斷劑

普萘洛爾、吲哚洛爾、噻馬洛爾 美托洛爾、醋丁洛爾

第三十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日勞累、精神緊張、情緒激動→興奮交感神經(jīng)（NA↑）激動β受體→心率↑，心收縮力↑→耗氧↑激動α受體→血管阻力↑，射血阻抗↑→耗氧↑兒茶酚胺對心肌耗氧量的影響第三十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日1.心肌耗氧↓(心率↓,收縮力↓)

2.改善缺血區(qū)供血

耗氧↓→非缺血區(qū)血管阻力↑→血流流向缺血區(qū)

舒張期延長→血流從心外膜流入內(nèi)膜

β受體阻斷劑藥理作用第三十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

3.改善心肌代謝:脂肪分解↓，F(xiàn)AA↓,

改善缺血區(qū)對Gs的攝取，使缺血區(qū)

的乳酸產(chǎn)生↓;保護(hù)缺血區(qū)細(xì)胞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能

4.抑制Pt聚集→減少血栓形成第三十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

臨床應(yīng)用

1.抗心絞痛穩(wěn)定型心絞痛：降低心肌缺血發(fā)作頻率和程度，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量

心絞痛伴有高血壓或心律失?；颊哌m用

變異型心絞痛加重心肌缺血癥狀(阻斷冠脈β受體后，

α受體占優(yōu)勢致冠脈收縮)2.抗高血壓

3.抗心律失常

第三十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日注意事項1.普萘洛爾有效劑量的個體差異較大，宜從小劑量開始，逐漸增量2.久用停藥時應(yīng)逐漸減量（β受體上調(diào)，對兒茶酚胺的反應(yīng)增強(qiáng))3.普萘洛爾增大心室容積，延長射血時間→增加心肌耗氧量（與硝酸甘油合用）第三十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日第三十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日禁忌證：

嚴(yán)重左室心功能不全竇性心動過緩重度房室傳導(dǎo)阻滯支氣管哮喘第三十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日

鈣拮抗劑

硝苯地平nifedipine、維拉帕米verapamil地爾硫卓Diltiazem、氨氯地平amlodipine依拉地平Isradipine、普尼拉明prenylamine第三十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期日藥理作用

阻滯電壓依賴性鈣通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+

抑制心臟舒張平滑肌抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)（NA）釋放1.增加缺血區(qū)供血（擴(kuò)