淺析受體激動(dòng)劑的比較

淺析受體激動(dòng)劑的比較第一頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一GLP-1在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時(shí)間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時(shí)間(分)腸促胰素效應(yīng)第二頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運(yùn)動(dòng)*動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦

胰島素分泌(葡萄糖依賴性)

β

細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌

(α細(xì)胞，葡萄糖依賴性)

胰島素合成β細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟第三頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一已在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）第四頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一抗體增加的患者(%)97%

的氨基酸序列與人GLP-1同源53%的氨基酸序列與人GLP-1同源

利拉魯肽抗體并不影響其療效天然人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽不同GLP-1受體激動(dòng)劑的同源性不同利拉魯肽1

艾塞那肽238%8.6%6%低滴度高滴度1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100第五頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一利拉魯肽藥代動(dòng)力學(xué)曲線較艾塞那肽平穩(wěn)*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)第六頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一LEAD-6:利拉魯肽與艾塞那肽的直接比較18–80歲成人T2D患者HbA1c:7.0–11.0%

BMI≤45kg/m2在美國(guó)及歐洲132個(gè)研究中心進(jìn)行隨機(jī)、開放、對(duì)照研究利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周1.8mgOD24周

繼續(xù)試驗(yàn)前的二甲雙胍和/或磺脲類服用劑量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周篩選26周延長(zhǎng):14周利拉魯肽1.8mgOD14周利拉魯肽1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周Buseetal.Lancet2009;374:39–47第七頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值均值(2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03治療時(shí)間(周)26－40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽-0.32-0.06p<0.0001HbA1c的變化(%)艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽，HbA1c能進(jìn)一步降低第八頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一利拉魯肽降低FPG亦顯著優(yōu)于艾塞那肽0利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)為利拉魯肽(26周)利拉魯肽艾塞那肽時(shí)間(周)Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)均值(2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)8.647.73艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽FPG26至40周的變化

(mmol/L)

NSp<0.0001-0.9-0.2p<0.0001第九頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一β細(xì)胞功能的改善

利拉魯肽對(duì)HOMA-B改善高于艾塞那肽Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBID治療變化p<0.0001深色柱子=基線值淺色柱子=自基線的變化

HOMA-B(%)Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6;beta-cellfunction:HOMA-Bandpro-insulin:insulinratio)3數(shù)據(jù)為均數(shù)（2倍標(biāo)準(zhǔn)差）；HOMA-B,β細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID第十頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一利拉魯肽降低體重的作用與艾塞那肽相當(dāng)0治療時(shí)間(周)艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療

(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽26－40周體重變化(kg)

無顯著性意義p<0.0001-0.4-0.9Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)第十一頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計(jì)治療間差異***p<0.0001治療時(shí)間(周)Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03艾塞那肽10ugBID利拉魯肽1.8mgQD時(shí)間（周）受試者比例(%)第十二頁，共十三頁，編輯于2023年，星期一總結(jié)：利拉魯肽艾塞那肽與人GLP-1同源性97%（抗體生成少）53%注射方式一日一次一日兩次平均HbA1c降幅*（26周）1.1%0.8%空腹血糖降幅*（mmol/L）1.610.6HOMA-B*

(%)323惡心發(fā)生率*（26周）3%9%艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后HbA1c和FPG進(jìn)一步下降Buseetal